Nachrichten aus den Niederlanden


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In den 80iger Jahren wurden Erkenntnisse gewonnen die zum besseren Verstaendniss der Stoffwechselerkrankung Morbus Gauchers fuehrten. Die Aufklaerung der Symptomatik und die grundlegende Erforschung der Biochemie ermoeglichten daraufhin die Entwicklung der Enzym-Ersatz-Therapie. Die massgeblichen Forschungen fanden in dern USA statt, doch auch in den Niederlanden wurde das Interesse gewaeckt. Doktor Hans Aerts, Assistens Professor der Abteilung fuer Biochemie, an der Universität Amsterdam war Schlüssel-Figur bei dieser Forschung. Er sprach bei einer Versammlung am 9 Oktober 1996 zu den Mitgliedern der Gaucher Association, England. Die Veranstaltung fand im Royal Free Hospital in London statt wo er über seine Arbeit und die Morbus Gaucher Patienten in den Niederlande berichtete . Es folgt ein Bericht von Sandy Maclachlan und Susan Lewis:

'Vor 1980 wurde dem Morbus Gaucher in den Niederlanden nur wenig wissenschaftliches Interesse entgegen gebracht.' sagte Doktor Aerts. ' 1981 uebernahm Herr Professor Josef Teger die Leitung meiner Abteilung. Er wurde von einem Gauchers Patienten besucht der sich auf eine Splinectomie vorbereitete und seine Milz der Forschung zur Verfuegung stellen wollte. Die Initiative dieses Patienten beeindruckte Herrn Prof Tager so stark das er sich entschloss auch in Holland mit der Forschung an Morbus Gaucher zu beginnen. Dies geschah in aenger Zusammenarbeit mit anderen internationalen Forschern, der holländischen Gaucher Patienten Vereinigung und dem niederlaendischen Medizinisch Wissenschaftlichen Beratungs Komitee.

'1991 begannen wir in den Niederlanden eine kleine klinisches Studie mit Morbus Gauchers Patienten. Wir arbeiteten mit dem Haematologen Prof. Goudsmit, ' zusammen sagte Doktor Aerts. ' Unser Ziel war es die fure den einzeln individuellen Patienten wirksame minimal Enzyme Dosis zu finden, bei der der Patient noch auf die Behandlung anspricht. ' An der Studie nahmen ausnahmslos erwachsene Patienten teil die keinen schweren schnell voranschreitende Krankheitsverlauf aufwiesen. Die Patienten begannen die Enzym Behandlung mit einer sehr niedrigen Dosis. Nach 6 Monate fand eine Kontroll- untersuchung stadt und der Gesundheitszustend jedes einzelnen Patienten wurde neu eingeschätzt. Wenn keine Verbesserung, nach den von uns aufgestellten Kriterien, zu erkennen war wurde die Dosis verdoppelt. Wenn eine Verbesserung maessig ausfiehl, blieb die Dosis gleich und wenn eine grosse Verbesserung zu beobachten war, wurde die Dosis halbiert.

' Die Studie zeigte, daß einige Patienten bei niedriger Dosis einen guten Erfolg erziehlten. Es gab aber grosse Unterschide bei den einzelnen Patienten und es liess sich nicht vorhersagen welche Dosis zum Erfolg noetig war.

Unterschiedliche Dosierungen

Doktor Aerts glaubt daß einige Patienten eine hoehere Dosis und andere eine niedrigere bei der Enzym- Ersatz-Therapie brauchten. Er fragte sich ob es richtig ist die Dosis eines Patienten nur vom Koerpergewicht abhaenig zu machen. Nach seiner Meinung sind auch andere Parameter fuer die Dosierungs - Empfehlung wichtig ,wie z.B Aussmass und Schwere der Krankheitssymtome etc. Als Beispiel stellte er die Frage warum sollte eine schwerere Person mehr bekommen als eine dünne Person die genauso gross ist? Warum sollte ein Kind weniger als einen Erwachsenen bekommen dessen Milz oder Leber die gleiche groesse haben? '

Er wies daraud hin das, seiner Meinung nach, nicht die gesamte Menge an Enzym (Ceredase) an die richtigen Stellen im Koerper gelangt , wo es erfordert sein wuerde. Er meint das hier noch die Moeglichkeit besteht das Medikament zu verbessern so dass es geziehlter in die betroffenen Zellen und Gewebe aufgenommen wierd.

Nur wenig betroffene Kinder

Doktor Aerts erwähnte daß in den Niederlanden, relativ wenig Kinder (unter18 Jahren) mit symptomatischer Morbus Gaucher Erkrankung bekannt sind. In vielen anderen Ländern wie auch in England sei , ein sehr großer Prozentsatz von Patienten Kinder.

Milde Mutation ?

Doktor Aerts sprach ueber verschiedene Mutationen des Gens für Glucocerebrosidase. Das Enzym Glucocerebrosidase ist bei Morbus Gaucher Patienten weniger aktiv oder vermindert. Der vorherrschendeste Genotyp (das Paar von Genen, das ein Patient von seinen Eltern ereerbt hat) ist bei den holländischen Gauchers Patienten vorwiegend eine Mutation die als 370/444 bezeichnet wird. Weltweit ist jedoch der Genotyp 370/370 am haufigsten. Er hat fünf Patineten mit dem Genotyp 370/370 in den Niederlanden entdeckt die keine schwerwiegenden Krankheitssymptome zeigen.

Er sagte, es sei berechnet worden , daß theoretisch über 500 Personen in den Niederlanden an der Morbus Gaucher Erkrankung leiden. Diese aber, warscheinlich wegen der geringen Symptome nie auffalen und erkannt werden.

Als Beispiel berichtete er von einer holländischer Familie, bei der fünf Kinder an Morbus Gaucher leiden und Symptome zeigen. Es ergab sich das die Mutter den Genotyp 370/370 hatte jedoch nie auffallende Symptome der Krankheit zeigte obwohl sie mit einem abnormalem Enzym lebte. Sie heiratete einen gesunden Traeger (nur ein abnormales Gen) von Morbus Gaucher mit der 444 Mutation, und die Kombination 370/444 haben fünf ihrer neun Kinder.

Das Enzym

1983 arbeitete Doktor Aerts an seiner Doktorarbeit (Dissertation) die sich mit der Biochemie der Morbus Gauchers Krankheit und daher mit dem Enzym, Glucocerebrosidase befasste. Er arbeitete dabei eng mit den National Institutes of Health in den USA zusammen. Im Einzelnen erforschte er wie das Enzym in den Zellen des Körpers hergestellt wird, wie es transportiert , wo es gebraucht wird, und wie lange seine Lebenszeit ist. Doktor Aerts bekam den National Preis für Chemie für diese Forschung.

' Dieses Enzym ist anders als andere lysosomale Enzyme, ' erklärte Doktor Aerts. ' Wir wissen, daß es eine relativ lange Zeit außerhalb der Lysosome, (der Teil der Zelle, den es erreichen muß, um wirken zu koennen) aktiv ist. Für seine optimlae Aktivität und Stabilitaet braucht es ein zusaetzliches Activator-Protein. Wir haben auch festgestellt daß in 95% aller Typ 1 Gauchers Patienten, das Enzym in normaler Quantität produziert wierd jedoch abnormal reagiert (nicht genuegend Aktivitaet Zeigt). Nur in Typ 2 und 3 Patienten sind niedrige Enzymmengen nachweissbar. Ich glaube, es muß noch andere Faktoren geben, die zur manchmal schweren Symtomatik dieser Krankheit beitragen wie z.B. noch ein defektes Enzym oder eine Infektion.

Chitotriosidase 1991 entdeckte Doktor Aerts die Chitotriosidase, ein Enzym, das durch Gaucher Zellen in gewaltigen Mengen produziert wirde. Damit wurde ein weiteren biochemischen Parameter gefunden um die Krankheit und seine Behandlung zu überwachen. Die Chitotrichosidase Werte werden in vielen Zentren überall in Europa und die USA genutzt. Doktor Aerts sagte, daß dieses Enzym bei Patinenten mit Morbus Gaucher 100 bis 5,000 -fach erhoeht ist und so ein wertvolles diagnostisches Werkzeug darstellt. Es kann zur Uberwachung der Wierksamkeit der Enzym-Ersatz-Therapie dienen. Ist die Therapie gut wirksam nimmt Chitotriosidase in der Menge schnell ab. Bisher ist es aber bei keinem der holländischen Patienten ein absinken der Chitotrichosidase auf den mormal Wert beobachtet worden. Er sagte 'daß um die 5% der hollaendischen Gauchers Patienten keinen Chitotrichosidase Aktivität zeigen.

Es wird vermutet das dies Enzym (Chitotriosidase) hilft Pilz Infektionen zu bekämpfen, daher könnten Gauchers Patienten theoretisch von den hohen Enzym-Niveaus profitieren.

Die gegenwärtige Forschung konzentriert sich auf die Entdeckung weiterer biochemischer Marken um Morbus Gauchers Zellen und ihre Endwicklung im Koerper zu überwachen. Doktor Aerts nimmt an das Chitotriosidase Werte sowie zusätzliche biochemische Marken in Zukunft eine grosse Rolle spielen werden um Richtlinien fuer einen optimale Therapie zu finden.

Die Versammlung wurde unter dem Vorsitz von Doktor Pram Mistry, Berater und Senior Dozent des Royal Free Hospitals abgehalten. Er ist verantwortlich für Patienten , die die Gauchers Klinik dort besuchen.


Für mehr Informationen ueber Chitotriosidase, Schauen Sie auf die Seite Neue Tests fuer Morbus Gaucher und Therapy Erfolg sowie Uberwachung, und Behandlung und Diagnose von Morbus Gaucher im Great Ormond Street Hospital.

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Quelle: Gauchers News Februar 1997

© Copyright urheberrechtlich Gauchers Association 1997