Neuste Forschungen am Scripps Institute in Kalifornien


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Dr. Ernest Beutler ist einer der Pioniere in der Erforschung des Morbus Gaucher und zahlreicher anderer genetisch bedingter Erkrankungen. Er ist Leiter der Abteilung für molekulare und experimentelle Medizin am hochmodernen Scripps Research Institute in La Jolla, Kalifornien. Dr. Beutler arbeitet mit einem Team von Wissenschaftlern zusammen. Diesen stehen dort die neuesten Technologien zur Verfügung, um ihre Arbeit an Morbus Gaucher durchzuführen. Sowohl im Laborbereich als auch im Klinischen-Forschungs-Zentrum stehen ihm exzellentes Personal und Krankenschwestern bei Seite um den Fortschritt bei Patienten ausführlich zu dokumentieren. Susan Lewis berichtet von Dr. Beutlers derzeitiger Arbeit in Kalifornien:

Dr. Beutler ist ein heftiger Verfechter der (low dose therapy) niedrig Dosis Therapie. Er untersuchte und behandelte in den letzten 13 Jahren 119 Patienten mit Morbus Gaucher. Seine erste Morbus Gaucher Patientin war eine junge Dame in den 30-igern, mit schweren Symptomen der Krankheit

'Sie hatte blaue Lippen und mußte ständig mit Sauerstoff versorgt werden', schreibt Dr. Beutler. 'Ihre Milz war entfernt worden bevor sie zu uns kam und ihre Leber war enorm vergrößert. Die Patientin wog dabei nur 40 kg. Sie war eine sehr kranke Patientin mit typischen Symptomen des Morbus Gaucher'.

Niedrig Dosis Therapie (Low Dose Therapy)

'Ihre Eltern konnten die normale Behandlung mit hoher Enzymdosis nicht bezahlen. Sie sagten daß Sie ihr Haus verkaufen müßten um die Behandlung bezahlen zu können. Dr. Beutler berichtete weiter daß er aus seinem Forschungsetat für die Enzymkosten (Ceredase) zur Behandlung dieser Patientin aufkam. Aus diesem Grunde war es nötig sie mit der geringst möglichen Dosis zu behandeln um die Kosten so klein wie möglich zu halten. Heute, 6 Jahre später geht es ihr gut und sie hat vor kurzem geheiratet. Sie arbeitet gegenwärtig in einem anderen Krankenhaus in Amerika auf dem Gebiet der Gentherapie.'

In einem Artikel von 1995 beschrieb Dr. Beutler den klinischen Krankheitsverlauf von 32 behandelten und 13 unbehandelten Patienten mit Morbus Gaucher. Er schrieb hier: 'Die Behandlung mit Alglucerase (Ceredase) bewirkte eine stufenweise Normalisierung der Blutwerte, Reduzierung des Leber- und Milzvolumens und gleichzeitig eine Erniedrigung der Serumwerte für ACE (Angiotensin Converting Enzyme) sowie des Enzyms Chitotriosidase. (Diese beiden Serumwerte sind Laborkennzeichen die dazu dienen Verschlechterung oder Verbesserungen im Verlauf der Morbus Gaucher Erkrankung zu verfolgen. Wenn diese beiden Werte sinken kennzeichnet dies eine Normalisierung und damit eine Verbesserung).

'Morbus Gaucher bedingte Knochensymptome verringerten sich bei allen Patienten. Bei Lesionen (Knochensubstanzverluste) war eine bescheidene Verbesserung bei Patienten, die mindestens zwei Jahre behandelt wurden zu beobachten.

Veränderung der Dosis kaum bemerkbar

'Patienten reagierten auf die Behandlung mit niedriger Dosierung/hoher Frequenz (2.3 u/kg 3 x wöchentlich was einer Dosis von 30 u/kg/Monat entspricht) Berichten von anderen Behandlern zufolge, nicht viel anders als Patienten die mit höheren Dosen (2 x monatlich) behandelt wurden. Eine Veränderung der Gesamtdosis von 30u/kg/Monat auf 120u/kg/Monat zeigte keine wesentliche Veränderung in der Reaktion der Patienten.

'Im Falle von 9 Patienten wurde die Alglucerase (Ceredase) Dosis entweder, bei sechs Patienten, von 30u auf 120 u/kg/Monat erhöht oder, bei drei Patienten, von 120u auf 30u/kg/Monat erniedrigt. Ein deutlicher Effekt auf eine 4-fache Erhöhung oder Erniedrigung der Dosis war nicht festzustellen. (Der Beobachtunszeitraum wurde hier nicht angegeben ).

Frequenz (Häufigkeit der Behandlung)

Dr. Beutler beschreibt in seinem Artikel welchen Effekt eine hochfrequente Behandlung (3 x wöchentlich) auf den Therapieerfolg hat.

'Bei hohen Dosen von Alglucerase (Ceredase 120u/kg/Monat) zeigten sich keine erkennbaren Unterschiede in der Reaktion auf die Behandlung, in den drei von Dr. Beutler beobachteten Patienten, die mit einer hohen Behandlungsfrequenz und kleinen Einzeldosen (drei mal die Woche Infusion) behandelt wurden, gegenüber Patienten die mit einer höheren Einzeldosis zweimal im Monat behandelt wurden. Wir beobachteten drei Patienten deren behandelnde Ärzte eine niedrige Dosis von (30u/ kg/ Mo) auf zwei Infusionen im Monat verteilten. Diese Patienten reagierten gut auf die Behandlung, doch Dr. Beutler glaubt daß diese Patienten weniger "stark" auf die Therapie ansprachen als, ein Großteil jedoch nicht alle, der von ihm mit fraktionierten jedoch öfter verabreichten Dosen behandelten.'

Im Vergleich zu einem Bericht über Patienten die mit einer geringeren Dosis (20u/kg/Monat) alle zwei Wochen behandelt wurden, schrieb Dr. Beutler im seinem Artikel: 'Diese Ergebnisse waren eindeutig denen unterlegen die mit fraktionierten Dosen (3 x wöchentlich) erzielt wurden, selbst wenn die Gesamtdosis dabei nur 15 u/kg/Monat betrug. Diese Überlegungen führen dazu, daß wir eine Fraktionierung (3 x wöchentlich) empfehlen, wenn nur mit geringen Dosen behandelt wird. Bei höheren Dosierungen, wenn die Gesamtdosis 60 oder 120 u/kg/Monat beträgt, scheint eine fraktionierte Behandlung ,für den Behandlungserfolg, wahrscheinlich nicht mehr so wichtig zu sein.'

Dr. Beutler wies darauf hin daß die Daten die den Umfang der Fraktionierung betreffen bisher jedoch widersprüchlich sind. 'In einer kleinen Studie die von Dr. Zimran in Israel durchgeführt wurde, ergab sich nur eine geringfügige Verlangsamung des Behandlungserfolges, wenn kleine Dosen alle zwei Wochen gegeben wurden.'

Dr. Beutler sagte dementsprechend, 'Wir versuchen bei der Behandlung einen Kompromiß zwischen der bequemeren weniger fraktionierten Behandlung und der besseren Wirksamkeit von mehreren kleinen häufiger verabreichter Dosen zu finden. Derzeit beginnen wir die Behandlung von Patienten mit kleinen Dosen (30u/kg/Mo.) auf wöchentlichen Basis. Selbst wenn diese weniger fraktionierte Dotierung zu einer geringfügig langsameren Reaktion des Patienten führt, dürfte die Annehmlichkeit nur einer Behandlung in der Woche diesen Nachteil ausgleichen.'

Minimierung der Kosten

Dr. Beutler glaubt daß die Medikamentkosten pro Patient in Amerika so gering wie möglich gehalten werden sollten. (Er meint niedrige Kosten für die Versicherung oder für diejenige Person die dafür bezahlen muß *). Zusätzlich ist daran zu denken, daß dieses Medikament (zu der Zeit als Dr. Beutler den Bericht verfaßte) nur in geringen Mengen zur Verfügung steht. Niedrigere Dosen pro Patient erlauben so die Behandlung von mehr Bedürftigen.

Lungenbeteiligung bei Morbus Gaucher

Dr. Beutler führt derzeit eine Studie mit acht Patienten durch, in der er die Lungenerkrankung die auch ein Symptom von Morbus Gaucher sein kann, untersucht. Er sagt daß 5% der Morbus Gaucher Patienten an Lungensymptomen leiden. Diese äußern (manifestieren) sich meistens auf zwei verschiedene Arten, entweder in erhöhtem Blutdruck in den Lungen (pulmonary hypertension) oder dem sogenanntem "Shunting" (Verlust von Blut in der Lunge, so daß nicht genügend Sauerstoff aufgenommen werden kann). Beide Arten der hier beschriebenen Störungen können beim Patienten zu Kurzatmigkeit führen.

Dr. Beutler, der mit einem Team von Lungenspezialisten zusammenarbeitet fand heraus, daß Enzymersatztherapie zu einer Verminderung und so zu einer Heilung des sogenannten "Shunting" führt, jedoch nicht zu einer Verbesserung beim Symptom der "Pulmonary Hypertension" (erhöhtem Lungenblutdruck). Dr. Beutler sagte: 'In der Tat ist es so, daß die Korrektur des Blutverlusts in der Lunge durch die Therapie sogar dazu führen kann, daß der Druck in den Lungen ansteigt'.

Gentherapie

'Wir arbeiten derzeit an verschiedenen Ansätzen zur Gentheapie.' sagt Dr. Beutler. 'Meine Forschungsgruppe ist seit ungefähr 10 Jahren in der Lage den Enzymmangel in Patientenzellen im Reagenzglas durch einen Retrovirus zu korrigieren. Aber die Schwierigkeiten bei einer viralen Korrektur bei Patienten ist entmutigend. Aus diesem Grunde wird in meinem Labor nach einer anderen, nichtviralen Methode zum Gentransfer in die Zellen gearbeitet. Die zu transferierende DNA (Gen) ist an einen kleinen Fettpartikel gebunden und wird mit Hilfe von Liposomen (Fettbläschen) in kultivierte Patientenzellen eingebracht.

'Studien mit dieser Technik waren sehr ermutigend bei Mäusen, ich muß aber davor warnen, daß eine Anwendung dieser Technologie am Menschen noch eine lange Entwicklungszeit benötigt.'

'Ich bin darüber besorgt daß einige Morbus Gaucher Patienten irregeführt worden sind mit der Annahme daß die Gentherapie direkt vor der Tür steht. In Wirklichkeit nehme ich selber an, daß wir mit der Gentherapie genauso weit sind wie vor 10 Jahren als mein Team die ersten Reagenzglasstudien mit einem Retrovirus durchgeführt hat'.

Genmutationen

> Dr. Beutler hat berechnet daß die häufigste Mutation des Morbus Gaucher verursachenden Gens (Glucocerebrosidase Gen), die Mutation 1226G auch bekannt als N370S, wahrscheinlich erst vor 400 bis 800 Jahren entstanden ist. Er sagt auch, daß die Mutation 84GG die einen ernsteren Krankheitsverlauf zur Folge hat wahrscheinlich schon vor mehr als 2.000 Jahren entstanden ist.


Dr. Beutler's Artikel:

Morbus Gaucher, klinischer Verlauf bei behandelten und unbehandelten Patienten. Eine Studie mit 45 Patienten, E Beutler et al.

Originaltitel und Referenz:

The Clinical Course of Treated and Untreated Gaucher Disease. A Study of 45 Patients, E Beutler et al, Blood Cells Molecules and Diseases, Volume 21, Issue 10, May 30 1995.

Download Dr. Beutler's Originalartikel.


* Anmerkungen der Übersetzerin:

In Amerika gibt es nicht ein auch nur annähernd so gutes soziales Krankenversicherungssystem wie in Großteilen Europas und in Deutschland. In Amerika sind schwer Kranke nur wenig abgesichert wenn ihre Behandlungskosten ein gewisses Limit (abhängig von der Versicherungsgesellschaft) überschreiten. Sie müssen dann für ihre Behandlungskosten selbst aufkommen.

Eine Niedrigdosisbehandlung mit Alglucerase (Ceredase), 3 einstündige Infusionen pro Woche, wie bei Dr. Beutler gibt es in Deutschland nicht. In Deutschland wird vorwiegend 2-mal im Monat behandelt, was sich als günstiger auf das Sozial- und Arbeitsleben der Patienten auswirkt. Mit dieser Behandlungsfrequenz ist es den Morbus Gaucher Patienten in Deutschland möglich weitgehend normal zu leben.


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Source: Gauchers News February 1997.

© Copyright Gauchers Association 1997.