Morbus Gaucher bei Kindern


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Dr. Ashok Vellodi hat große Erfahrung auf dem Gebiet der lysosomalen Erkrankungen. Er betreut 16 Kinder mit Morbus Gaucher am Great Ormond Street Hospital. Er ist auch ein Berater für Kinder mit Morbus Gaucher. Er hat sich auf Knochenmarks Transplantation für Kinder spezialisiert, die an den unterschiedlichsten lysosomalen Speicherkrankheiten leiden. Er arbeitet eng mit Herrn Professor Bryan Winchester zusammen, in dessen Labor am Institute of Child Health Forschungen an der DNA von Morbus Gaucher und anderen verwandten Erkrankungen durchgeführt werden. Im folgenden finden Sie eine Zusammenfassung des Vortrages von Dr Vellodi den er bei der dritten Konferenz der britischen Gaucher Vereinigung im Februar 1997 gehalten hat.

Kinder sind keine kleinen Erwachsenen,' erklärt Dr. Vellodi. 'Verschiedene Aspekte müssen bei der Pflege und Behandlung von Kindern beachtet werden, eines davon ist die Häufigkeit der Infusionen. Kinder können häufige Infusionen nicht wie Erwachsene tolerieren und die sogenannte "Nadel Phobie" ist sehr häufig, je öfter Kinder Infusionen ausgesetzt sind.

Die Zeit die jedesmal für die Behandlung nötig ist beeinträchtigt auch die berufstätigen Eltern. Außerdem werden Schule und Ausbildung durch häufige Behandlungen negativ beeinträchtigt. Die sog. "Heim-Infusion", Infusionen im Haus des Patienten die sogar angeleitete Eltern durchführen können sind daher sehr viel besser für die gesamte Familie.

Andere wichtige Aspekte der Kindheit sind Wachstum und Entwicklung. Kinder haben oft eine schwerere und aggressivere Erkrankung worauf auch die Enzym Ersatz Therapie abgestimmt werden muß.

Kinder müssen oft große Distanzen überwinden um zum Behandlungsort zu gelangen. Daher sollten sich mindestens zwei Behandlungszentren in England mit erfahrenen Kinderärzten auf die Behandlung von Kindern mit Morbus Gaucher spezialisieren.

Arbeitstreffen der Kinderärzte in England (Paediatric Workshop) 1996

Ende 1996, fand ein Arbeitstreffen für Kinderärzte statt das sich mit Morbus Gaucher beschäftigte. Fragebogen wurden ausgefüllt die sich auf insgesamt 25 Kinder (Patienten) bezogen. Fünfzehn davon litten an Morbus Gaucher Typ 1; acht an Typ 3 und zwei hatten Morbus Gaucher eines bisher nicht bekannten Typs. Die folgenden Punkte wurden diskutiert:

Vorstellung der Patienten (Krankheitssymptome)

Von den 25 Kindern und Jugendlichen hatten 21 eine vergrößerte Milz und Leber, 13 waren bettlägerig oder lethargisch, 10 litten an Knochenschmerzen, 6 hatten Knochenbrüche, 5 hatten eine Neigung zu Blutergüssen (Hämatomen).

'Die anfängliche Bewertung des Krankheitszustandes unterscheidet sich kaum von dem bei Erwachsenen', sagte Dr. Vellodi. 'Die klinische Bewertung beinhaltet die Untersuchung des Kindes besonders auf Wachstum und Entwicklung, Größe von Milz und Leber sowie die Untersuchung der Augenbewegung. Die labortechnische Untersuchung besteht aus der Bestimmung von Blutwerten. Weiterhin werden radiologische Tests durchgeführt wie Röntgen, Magnetresonanz Tomographie und ähnliches.

Nicht alle 'Scan-Untersuchungen' sind für Kinder geeignet. Röntgen und Magnetresonanz Tomographie sind jedoch wichtig und auch für Kinder geeignet. 'Scans-Untersuchungen' die mit radioaktiven Medikamenten arbeiten sind für Kinder nicht angebracht.

CT (Computertomographie) Untersuchungen sind für Kinder aufgrund der hohen Strahlung nicht angeraten. Obwohl 12% der Kinder die zu mir überwiesen wurden diese Untersuchung durchgemacht haben. 25% der Kinder hatten bereits Untersuchungen zur Bestimmung der Knochendichte.

Es ist sehr wichtig daß alle Kinder mit der Enzym Ersatz Therapie behandelt werden, damit sie in der Entwicklung ihre normale Knochenmasse erreichen können und nicht anfällig werden für Knochenbrüche und ein normales Knochen- und Größenwachstum erreichen können.

Die meisten der 25 vorgestellten Kinder (65%) erhielten Enzym Ersatz Therapie mit einer Dosis von 60 Einheiten pro Kilogramm Körpergewicht alle zwei Wochen. Die restlichen Kinder (35%) erhielten ihre Therapie in unterschiedlichen Dosen und Zeitintervallen. Bisher gibt es kein einheitliches Behandlungschema; dies wird aber hoffentlich bald entwickelt werden. Es ist wichtig, daß auch Geduldigkeit und 'Nadelphobie' sowie die klinische Reaktion auf die Behandlung beachtet werden.

Lebensqualität ist ebenso wichtig für Kinder wie für Erwachsene. Bei Kindern ist jedoch schwer abzuschätzen wann die Lebensqualität für Kinder durch die häufige Behandlung zu stark beeinflußt wird. Es ist notwendig ein standardisiertes Behandlungsprotokoll für Kinder zu entwickeln. Dazu brauchen wir eine geeignete Datensammlung sowie Analyse. Es ist auch nötig wenige zentrale Zentren zu etablieren.

Neurologische Formen

Von den 25 Kindern die bei uns behandelt wurden litten acht an Morbus Gaucher Typ 3. Dies ist eine sehr bemerkenswerte Anzahl. Wie bestimmen wir die neurologischen Symptome von Morbus Gaucher? Wie führen Bestimmungen zur Enzymaktivität durch um Morbus Gaucher zu diagnostizieren, und untersuchen dann ob neurologische Symptome zu finden sind. Wir untersuchen auch ob nicht andere Gründe für neurologische Symptome bei diesen Kindern verantwortlich sind.

Typ 2 ist die akute neurologische Form der Erkrankung und Typ 3 ist die nicht akute, chronische Form. Bei diesen Formen finden wir eine sehr geringe oder keine Restenzymaktivität sowie eine stark erhöhte Speicherung von Glucocerebrosid, einer fettähnlichen Substanz die in verschiedenen Organen des Körpers angehäuft wird.

Im Körper selber, nicht im Gehirn, entsteht das gespeicherte Glucocerebrosid aus dem Abbau alter Blutzellen. Innerhalb des Gehirns ist die Entstehung des Speichermaterials auf die Umsetzung der sogenannten Gangliosiede zurückzuführen.

Kinder mit der neurologischen Form von Morbus Gaucher haben keine oder eine so geringe Enzymaktivität daß sie Glucocerebrosidase auch im Gehirn speichern. Bei diesen Kindern sind auch die Werte für einen chemischen Marker das Psychosine erhöht, welche Auswirkungen diese Erhöhung hat wird derzeit untersucht. Die Rolle von Cytokinen einem chemischen Marker der bei Infektionen erhöht ist wird ebenfalls untersucht, da diese Werte bei der neurologischen Form von Morbus Gaucher ebenfalls erhöht sein können.

Mit fortschreitender Erkrankung steigt auch die Zahl der sog. Gaucherzellen im Körper an. Der Prozeß verläuft bei Morbus Gaucher Typ 2 am schnellsten. Es wird vermutet daß strukturelle Unterschiede in der Speichersubstanz bei den verschiedenen Typen von Morbus Gaucher bestehen, dies ist bisher jedoch nur eine Vermutung.

Obwohl einige Korrelationen zwischen dem Genotyp (Genmutation) und dem Krankheitsverlauf (Phänotyp) bestehen, gibt es beachtliche Unterschiede bei den Symptomen sogar in der selben Familie.

Wenn der Genotyp eines Patienten N370S kombiniert mit jeglicher anderen Mutation auftritt, zeigt dies an daß es sich um einen Typ 1 der Erkrankung handelt bei dem keinerlei nuerologische Symptome auftreten. Bei der Mutation L444P/L444P, ist es wahrscheinlich daß der Krankheitsverlauf schwer ist und in den meisten Fällen neurologische Symptome auftreten.

Typ 2 von Morbus Gaucher

Das Auftreten der ersten Symptome dieser tödlichen Form der Erkrankung ist in den ersten Lebensmonaten. Das erste Symptom ist meistens das Auftreten von Schielen und ersichtliche Probleme bei der Augenbewegung sowie Verkrampfungen in den Händen d.h. Faustbildung. Weiterhin treten Retroflexionen des Nackens auf (krampfartige Rückwärtsbewegung des Kopfes) auf. Alle bereits erlernten Fähigkeiten zur Koordinierung der Bewegungen gehen schnell verloren. Wie bei den beiden anderen Typen der Erkrankung sind Milz und Leber sehr stark vergrößert. Diese Kinder sterben meistens im ersten oder zweiten Lebensjahr.

Die Behandlung von Typ 2 ist nur unterstützend. Dr. Ashok Vellodi ist der Ansicht daß weder Enzym Ersatz Therapie noch jegliche andere spezielle Behandlung erfolgen sollte.

Typ 3 Morbus Gaucher

Dr. Ashok Vellodi unterscheidet vier Untertypen des Morbus Gaucher Typ 3. Morbus Gaucher: A, B, C und die Norbottnian Variante.

Typ 3A: Ersichtliche Symptome zeigen sich bei Kindern und jungen Erwachsenen. Patienten neigen zu Epilepsie ähnlichen Anfallen, Gaze Palsy (gestörte Augenbewegung), Ataxia (breiter nicht ganz ausbalanzierter Gang) und Spastik (Steifheit). Diese Patienten leiden auch an einer Entwicklungsverzögerung.

Typ 3B: Ersichtliche Symptome zeigen sich in der Kindheit; diese Kinder leiden unter sehr stark auffälligen körperlichen Symptomen. (starke Vergrößerung von Leber und Milz). Diese Patienten leiden ebenso an Gaze Palsy (gestörter Augenbewegung) und kognetiven Störungen (gestörte Auffassungsgabe und des Verstehens).

Typ 3C: Dies Form der Erkrankung wurde vor kurzem bei arabischen Patienten beschrieben. Die einzigen erkennbaren neurologischen Symptome sind hier die gestörte Augenbewegung. Bei dieser Form findet sich die spezielle Mutation (D409H). Diese Patienten leiden auch an einer Verkalkung der Herzklappen.

Norbottnian Variante: Diese spezielle Form des Morbus Gaucher Typ 3 wird in einer bestimmten Region in Schweden gefunden. Die Mutation L444P laßt sich auf eine einzelne Familie viele Generationen zurück verfolgen. Es gibt Variationen im Krankheitsverlauf, manchmal in der selben Familie (besonders wenn es sich um den Typ 1 der norbottnian Variante handelt) bei denen keine neurologischen Symptome auftreten. Die neurologischen Symptome des Norbottnian Typs 3 sind Ataxi und Spastik, Gaze Palsy und Epelepsie ähnliche Anfälle mit EEG Unregelmäßigkeiten. Die Krankheit verschlechtert sich bei diesem Type nach einer Milzentfernung.

Lungenerkrankung

Die Pulmonary (Lungen) Symptome verbessern sich unter der Therapie nur schlecht. Das Enzym ACE (Angiotensin Converting Enzyme) scheint nach Dr. Ashok Vellodi's Auffassung ein Marker für die Lungensymptome bei Morbus Gaucher zu sein. Bei einem Patienten der Ceredase 60 Einheiten /Kilogramm Körpergewicht alle zwei Wochen 7 Monate lang erhielt wurde keine Verbesserung der Lungensymptomatik sowie keine Verringerung der ACE Werte gefunden. Als die Dosis des Patienten auf 100 Einheiten/Kilogramm Körpergewicht alle zwei Wochen erhöht wurde sanken die ACE Werte dramatisch schnell begleitet von einer Verbesserung der Lungen Symptomatik.

Augenbewegung

Die meisten Typ 3 Patienten haben unnormale Augenbewegungen. Diese Anomalien in der Augenbewegung ist ein wichtiges früh auftretendes Symptom was von Spezialisten schnell mit einem einfachen Tests erkannt werden kann.

Dr. Vellodi demonstrierte mit Hilfe von Dias wie ein Vorhang um ein sitzendes Typ 3 Kind rotiert wurde. Die Augen des Kindes folgten dem Muster in dem Vorhang so schnell es konnte. Bei einem gesunden Kind würden die Augen schnell wieder zurück wandern um das nächste Musterbild aufzufangen. Bei dem Type 3 Kind konnte die schnelle Augenbewegung zurück zum nächsten Bild nicht gemacht werden.

Dr. Vellodi wies darauf hin daß dieses neurologische Symptom das hoffentlich einzige in der Zukunft sein wird, und daß keine anderen neurologischen Symptome auftreten. 'Ich meine daß alle Kinder mit Morbus Gaucher auf dieses Symptom hin untersucht werden sollten. Von den 8 diagnostizierten Typ 3 Kindern war nur eines zuvor auf dieses Symptom hin untersucht worden. Sechs der 8 Kinder zeigen jedoch die typischen Augenbewegungsstörungen.

Neuropsychologie

Wir haben erste Anzeichen dafür daß die Art und Weise in der ein Patient auf bestimmte Fragen antwortet mit der Erkrankung des Gehirns korreliert. Hier scheint immer ein festes Muster aufzutauchen sagt Herr Dr. Vellodi . Er beschrieb auch einen Hörtest der helfen könnte die Gehirnerkrankung frühzeitig zu erkennen.

Management von Morbus Gaucher Typ 3

Dr. Vellodi beschreibt drei Formen der Behandlung von Typ 3 die bisher angewendet wurden. Er beschreibt:

Splenektomie (Entfernung der Milz): Wenn es notwendig ist müssen Teile oder die ganze Milz entfernt werden. Das Risiko bei der Entfernung der ganzen Milz ist daß der Patient eine Infektion bekommt und daß neurologische und Knochensymptome schneller fortschreiten. Bei Kindern bevorzuge ich die teilweise Milzentfernung; diese Operation ist aber mit einem größeren Risiko verbunden als die totale Entfernung. Alle Patienten bei denen die Milz total entfernt wurde sollten nach Meinung von Herrn Dr. Vellodi prophylaktisch ihr Leben lang Antibiotika bekommen. (* Anmerkung der Übersetzerin: diese Meinung wird von keinem anderen Gaucher Arzt vertreten)

Knochenmarks Transplantation: Dies ist eine effektive aber sehr risikoreiche Prozedur. Es verhindert weitere neurologische Symptome und es gibt auch Hinweise daß die Augenbewegungsstörungen aufhören.

Enzym Ersatz Therapie: Für die Behandlung von Typ 3 Patienten sind hohe Dosen notwendig. In Schweden werden diese Patienten nun mit 100 Einheiten/kg Körpergewicht alle zwei Wochen behandelt. Wir beginnen hier mit 60 Einheiten/kg Körpergewicht alle zwei Wochen. Niemand weiß bis heute was die optimale Dosis für diese Patienten ist, sie sollte aber auf keinen Fall reduziert werden. Wir wissen bisher nicht ob dieses den neurologischen Symptomen vorbeugen kann, es ist aber eine effektive Behandlung für Leber, Milz und Knochen dieser Patienten.

Zusammenfassend sagte er über Typ 3:


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Quelle: Gauchers News June 1997

© Copyright Gauchers Association 1997 



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