Un nuevo acercamiento para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher


Contenido


Un excitante descubrimiento nuevo ha llevado a dos investigadores del Instituto de Glycobiology, en la Universidad de Oxford, a investigar la posibilidad de un tratamiento alternativo para la enfermedad de Gaucher, que quizás podría ayudar a otras enfermedades de almacenamiento lysosomal. Todavía en sus fases tempranas, el Dr Frances Platt y el Dr Terry Butters, explican como funciona:

Durante los últimos años hemos estado estudiando las actividades de una substancia llamada NB-DNJ, intentando entender porque inhibe la replicación de ciertos viruses. Este agente es parecido a muchos componentes que ocurren naturalmente encontrados en las plantas y micro-organismos, y es similar a la glucosa. Ha sido administrado a pacientes con infecciones crónicas virales y en general parece ser bien tolerado.

Una nueva actividad de la droga, NB-DNJ

En el curso de nuestros experimentos, hicimos una observación inesperada que el NB-DNJ inhibe una enzima celular importante. La enzima en cuestión es responsible por el primer paso en la formación de los glycolipids (moléculas grasas modificadas por la adición de azúcares), lo que requiere la atadura de la glucosa al lípido.

La consecuencia práctica de inhibir esta enzima es que podemos controlar la cantidad de glycolipid creado por la célula. Esto ofrece el potencial para tratar algunas de las enfermedades de almacenamiento lysosomal, cómo la enfermedad de Gaucher y la enfermedad de Tay-Sachs, en la que los materiales almacenados contienen el mismo glycolipid backbone.

Las enfermedades de almacenamiento de Glycolipid

Estas enfermedades son el resultado de la herencia de los defectos en los genes que codifican por las enzimas que son necesarias para deshacer los glycolipids en los lysosomes (lugares especializados en la célula donde las moléculas no deseadas son degradadas).

Los glycolipids no degrdados con el tiempo se acumulan en los lysosomes y dan por resultado un número diferente de síntomas, dependiendo en el tipo de glycolipid que el individuo no pueda degradar. Los miembros de la Asociación sabrán que la enfermedad de Gaucher es uno de los desordenes de almacenamiento de los glycolipid.

Las estrategias del tratamiento

Hay tres estrategias principales para el tratamiento de estas enfermedades. El primero es la terapéutica de reemplazo de la enzima en la que el paciente es inyectado con una enzima completamente activa. Esto ha probado ser un acercamiento de mucho éxito para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo 1, pero no parece ser la respuesta para laenfermedad de Gaucher tipos 2 y 3.

El segundo es la terapéutica genética, que apunta a introducir una copia del gen normal en el paciente, que llevará a la producción de una enzima normal y corregir la deficiendia de la enzima.

La tercera posible estrategia no esta basada en corregir el defecto pero en modificar lo que manufactura la célula para compensar por la enzima defectuosa. Para entender las bases de este scercamiento necesitamos considerar algunos de los eventos que normalmente ocurren en los cuerpos de las células.

Todas las células en nuestros tejidos manufacturan activamente moléculas nuevas y degradan las que no necesitan más. Normalmente estos dos procesos ( síntesis y degradación) son nivelados de manera que no desarrollemos deficiendias o produzcamos cantidades excesivas de moléculas en la célula.

En las enfermedades de almacenamiento del glycolipid lysosomal, la enzima defectuosa no puede enfrentarse con todas las moléculas que la célula necesita degradar, porque su formación y degradación es llevado de una manera irregular.

La estrategia de deprivación por capas que estamos desarrollando apunta a reducir la cantidad de glycolipid que se forma de tal manera que aunque la enzima sea parcialmente activa pueda degradar totalmente todas las moléculas que entran en el lysosome. Para tener éxito esta estrategia requiere un inhibidor especifico de síntesis del glycolipid, cómo pueda ser la droga NB-DNJ.

El NB-DNJ y la prevención de almacenamiento Lysosomal

Durante los dos últimos años hemos investigado el potencial terapéutico del NB-DNJ de tres formas separadas.

El primer acercamiento fue el imitar la enfermedad de Gaucher en los macrophages de un ratón para ver si podíamos prevenir el almacenamiento del glucocerebrosidase en los lysosomes mediante un tratamiento con NB-DNJ.

Encontramos que esto funcionó muy bien y no ocurrió almacenamiento lysosomal en el NB-DNJ -en el ratón tratado con células de Gaucher - al menos en la prueba-tubo.

Ahora estamos estudiando células derivadas de pacientes que sufren de las enfermedades de Gaucher y Tay-Sachs (amablemente donado por el Dr Bryan Winchester, del Institute of Child Health, Londres) para ver si podemos prevenir la acumulación de los glycolipids con el tratamiento de NB-DNJ, y para ver si las células tratadas con el NB-DNJ pueden degradar el material que ha sido acumulado previamente en el lysosome. Estos estudios estan corrientemente en progreso, y los resultados preliminares son prometedores.

El tercer acercamiento involucra el tratar a ratones que han desarrollado la enfermedad de Tay-Sachs (amablemante donado poe el Dr Richard Proia, NIH, USA) para ver si el NB-DNJ puede prevenir la enfermedad.

Si podemos prevenir el almacenamiento lysosomal en este ratón modelo con la enfermedad de Tay-Sachs, y en otras enfermedades lysosomal relacionadas, proveerá de información importante para el tratamiento en pacientes humanos que sufran de estas severas categorias de enfermedades lysosomal.

La identificación de una segunda droga

Hemos identificado recientemente una segunda, droga más selectiva llamada NB-DGJ (que es muy similar a NB-DNJ). NB-DGJ puede ser de utilidad también para tratar las enfermedades de almacenamiento de los glycolipid lysosomal.

A diferencia del NB-DNJ, el cual ha sido administrado a humanos en ensayos clínicos como un potencial componente anti-viral, el NB-DGJ tiene que ser todavía evaluado para la seguridad en los animales. Los experimentos estan ocurriendo en este momento para intentar descubrir si esta segunda droga tiene alguna ventaja sobre el NB-DNJ.

El futuro

Creemos que estas drogas tienen el potencial de ser beneficiosas para el tratamiento de algunas enfermedades de severo almacenamiento de los glycolipid que de otro modo no responden a la terapia.

Estamos corrientemente discutiendo con el Prof Tim Cox (Hospital Addenbrooke, en Cambridge) las estrategias posibles para evaluar el NB-DNJ en la escena humana en los próximos años.

Nota del editor: Otros excitantes proyectos de investigación pueden comenzar pronto el el Reino Unido y les mantendremos informados conforme sepamos algo.


Volver a la página del tratamientos nuevos

Contenido

Origen: Gauchers News de marzo de 1996.

Traducido por Victoria Villar Casares

© Copyright Gauchers Association 1996, 1997