El chitotriosidase - nuevo marcador bioquímico


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El chitotriosidase es un enzima identificado recientememte el cual es dramáticamente elevado en pacientes sintomáticos de Gaucher. El Dr Hans Aerts, Department of Biochemistry, Academic Medical Center, de la Universidad de Amsterdam, que descubrió este marcador mientras trabajaba con sus colegas dedicados a ayudar a las víctimas de Gaucher en Holanda, explica la potencial aplicación de las enzimas en la diagnosis y monitorización de la terapia de reemplazo de la enzima:

El defecto fundamental en la enfermedad de Gaucher es una deficiencia heredada en la actividad de la enzima glucocerebrosidase. Como resultado, la capacidad de todas las células del cuerpo de eliminar o degradar los lípidos naturales (substancia grasa) glucocerebroside es dañada. En la inmensa mayoría de las células, esto ocurre sin consecuencias ya que la actividad residual de la enzima es todavía suficiente para la requerida degradación del lípido glucocerebroside.

Desafortunadamente, en el tejido de los macrophages (ciertas células del cuerpo, notablemente en el bazo, higado y médula, y en el caso de los Tipos 2 y 3, el cerebro), la cantidad de lípido puede a veces exceder la capacidad de degradación celular, dando por resultado la acumulación de glucocerebroside.

Las células de Gaucher

Los lípidos anormales macrophages son llamados células de Gaucher. Se cree generalmente que la formación y acumulación de las células Gaucher en las diferentes partes del cuerpo es un proceso crítico que lleva al desarrollo de los síntomas clínicos. La extracción y prevención de la formación continua de las células anormales almacenadas puede ser considerado como la última meta para la terapia de la enfermedad de gaucher.

En vista del papel crucial de las células de Gaucher en el curso y terapia de la enfermedad, enfocamos nuestra atención a la identificación de los marcadores convenientes (medidas) para estas células anormales.

Idealmente, a uno le gustaría monitorizar la frecuencia de las células de Gaucher midiendo algunas anormalidades de la sangre directamente relacionadas. Por consiguiente comparamos en detalle las proteínas que hay en el plasma ( parte de la sangre) en los pacientes de Gaucher y materias controladas. Esta investigación llevó al descubrimiento de una enzima nueva que es dramáticamente elevada en la circulación de los pacientes sintomáticos de Gaucher.

La medida sensible

La enzima, la cual llamamos chitotriosidase, puede ser medida muy sensiblemente. De hecho, el plasma o suero preparado de menos de una gota de sangre es suficiente para la medida del chitotriosidase.

Las medidas elevadas

En el plasma de casi todos los pacientes sintomáticos de Gaucher, pero no los individuos pre-sintomáticos, la actividad del chitotriosidase esta por lo menos 100 veces aumentada sobre los valores normales. Actualmente, se han obtenido datos de más de 600 pacientes, con una actividad media en el plasma de los pacientes más de 100 veces del valor normal. La anormalidad en la actividad del chitotriosidase en el plama de los pacientes de Gaucher es mucho más prominente que cualquier otro parámetro conocido hasta ahora.

Un número considerable de laboratorios en Europa y USA estan ya utilizando la medida del plasma chitotriosidase como una prueba para la confirmación bioquímica de la diagnosis de la enfermedad de Guacher. Sin embargo se debe de enfatizar que específica especialización es requerida para asegurar una medida exacta. En particular, la existencia de otras enzimas puede complicar las medidas.

Aproximadamente 1 de cada 20 pacientes no muestra ninguna actividad del chitotriosidase en el plasma. Esta deficiencia heredada ocurre con similar frecuencia entre los sujetos controlados y parece no estar relacionado con ninguna complicación clínica.

Recientemente, hemos tenido éxito en purificar el chitotriosidase y clonar el material genético que codifica la enzima.

El origen

El origen del elevado chitotriosidase en la circulación de los pacientes sintomáticos de Gaucher es de interés. Se ha obtenido evidencias de que las células de Gaucher son la fuente más probable de la enzima. Por ejemplo, en una investigación conjunta entre el Prof Cox y el Dr Mistry en la Universidad de Cambridge, pudimos demostrar que nuevas células aisladas de Gaucher del bazo de un paciente de Gaucher contienen grandes cantidades de chitotriosidase.

Actualmente estamos investigando la presencia de chitotriosidase en el higado, riñón, bazo, pulmón y médula espinal.

De esta manera podremos determinar si las células de Gaucher en diferentes situaciones producen chitotriosidase. Además, podremos analizar hasta que punto las elevaciones en el plasma chitotriosidase son correlativas con los particulares síntomas clínicos.

Datos preliminares sugieren que las células de almacenamiento en todos los tejidos contribuyen a la elevación del chitotriosidase en la sangre. El nivel del plasma de la enzima por consiguiente parece ser una reflexión del contenido total en el cuerpo de células de Gaucher, y no especificamente relacionado con un signo clínico en particular como un bazo agrandado o deterioración del esqueleto.

La terapia del reemplazo de la enzima

La terapia del reemplazo de la enzima da por resultado un relativamente rápido y pronunciado descenso en la actividad del plasma chitotriosidase. Generalmente una corrección completa del plasma chitotriosidase no se observa hasta los primeros años de tratamiento.

La comparación de datos entre varios cientos de pacientes con diferentes regimenes de dosificación revela una dependencia de la dosis en una respuesta media. Los pacientes que recibieron cantidades más grandes de Ceredase mostraron una reducción más pronunciada.

Sin embargo, se notan diferencias marcadas entre los pacientes individuales que son tratados identicamente. Desde nuestro punto de vista, estos hallazgos enfatizan la importancia de la individualización de la dosis para la terapia del reemplazo de la enzima.

Actualmente esta siendo evaluado el valor en los cambios del plasma chitotriosidase como un indicador predictivo para la mejora clínica en la terapia de la enzima. Datos preliminares sugieren que las respuestas pequeñas en el plasma chitotriosidase son acompañadas generalmente por una respuesta clínica menos optima. Son requeridos análisis más detallados para dar declaraciones más definitivas en esta conexión.

Los trasplantes de médula

Es interesante el mencionar que el Dr Vellodi del Institute of Child Health en Londres, en colaboración con el Dr Winchester y el Dr Young, observó en varios pacientes de Gaucher que el trasplante de médula hecho con éxito dio por resultado un gradual y completo corrección del plasma chitotriosidase.

Conclusión

Importantes aplicaciones para la medida del plasma chitotriosidase se pueden encontrar en una diagnosis rutinaria y (temprana) detección de las manifestaciones de la enfermedad. El valor potencial del plasma chitotriosidase como una pauta adicional para la mejora en la intervención terapéutica requiere una investigación más amplia.

Los reconocimientos

Me gustaría agradecer a todos los que han contribuido a las investigaciones del chitotriosidase. Al Prof Timothy Cox y al Dr Pram Mistry se les agradece particularmentepor su ayuda y por tantas sugestiones estimulantes. Además, es reconocido el continuo apoyo de los miembros del Gaucher Societyde los Países Bajos.


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Origen: Gauchers News de marzo de 1996.

Traducido por Victoria Villar Casares

© Copyright Gauchers Association 1996, 1997