Enzima de reemplazo ¿Como trabaja?


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El Dr. Pram Mistry es un Consultor y Especialista Hepático en el Royal Free Hospital, donde tiene plena responsabilidad sobre 35 pacientes de Gaucher. El es bien conocido para la Gauchers Association y ha asistido a todas las conferencias. Cada uno de los que lo han conocido no pueden mas que ponderar sus cuidados, compasión y dedicación. Su investigación de como la terapia de reemplazo enzimática viaja a través del cuerpo y alcanza las partes que más lo necesitan, ha recibido aplauzos en todo el mundo. Dr Mistry explico que hay varias mutaciones genéticas que resultan en una actividad reducida de la enzima, glucocerebrosidasa, que causa la enfermedad de Gaucher.

"La enzima defectuosa no puede desmembrar una substancia grasa, glucocerebrosidasa que es un componente importante de las membranas celulares" dijo el Dr. Mistry. "La enzima esta presente en todos los tipos de células, por ejemplo músculo y piel, pero la acumulación de grasas ocurre solo en algunas células, los macrófagos. Estos macrofagos cargados de grasa son las células de Gaucher, encontrados tipicamente en el hígado, bazo, médula ósea y pulmones. Hay una circulación continua de esta substancia grasa cada día pero solo una fracción se acumula en un típico paciente de Gaucher.

"En los primeros días la enzima preparada de placenta humana fue de poco beneficio pues no alcanzaba las células de Gaucher. El Dr. Roscoe Brady y sus colegas, Dr. John Barranger y el Dr. Scott Furbish en el National Institute of Health en los Estados Unidos, tuvieron que sobrellevar inconvenientes mayores durante el desarrollo de un tratamiento enzimático efectivo. Subsequentemente descubrieron que modificando el componente de azúcar de la enzima; esto le daba la dirección correcta para residir en las células de Gaucher. Ceredase es la enzima modificada de placenta y la preparación de ingeniería genética es Cerezyme. Los resultados han sido muy notables."

Las dosis varían

El Dr. Mistry describió como el tratamiento varía en diferentes Centros. La experiencia mas grande es con 30-60 unidades por kilogramo de peso(u/kg/p ) aplicado cada quincena. De cualquier modo el Dr. Ernest Beutler en los EE .UU. y el Dr. Ari Zimran en Israel informaron buenos resultados con 2.3 u/kg/p aplicados tres veces por semana. De hecho la Dra. Carla Hollak y sus colegas han usado dosis menores e informaron respuestas satisfactorias en Holanda. Tratando a un paciente a 60u/kg/p cada quince dias requierió 50. 000 placentas, equivalente a 10-12 toneladas, por ello es costoso. Esto enfatiza la necesidad de utilizar el tratamiento eficientemente.

Siguiendo a la enzima en el cuerpo

Nuestros estudios iniciales centrados en como la enzima interactua con células de Gaucher aisladas desarrolladas en un laboratorio. Los principales descubrimientos fueron:

El Dr. Mistry dijo: "El grupo del Dr. Brady ha hecho observaciones importantes varios años atrás que demostraban que el hígado tiene la acumulación grasa más grande y que los huesos las menores, pero que la enfermedad en los huesos es una peor enfermedad mas grave, que en el hígado de la mayoría de los pacientes.

El Dr. Mistry describio como Ceredase y Cerezyme fueron modificadas para seguir un itinerario a través del cuerpo después de la infusión. Estos pacientes fueron continuamente escaneados para seguir donde y como alcanzaba la enzima partes del cuerpo afectadas por la enfermedad de Gaucher.

El Dr. Mistry descubrió que:

La respuesta al tratamiento es variable

La mayoría de los pacientes tienen una respuesta favorable al tratamiento enzimático. A pesar de ello algunos tienen una respuesta extraordinaria mientras que un pequeño número de pacientes responden pobremente. Hay un número de factores que pueden mitigar la respuesta:

Transplante de hígado

El Dr. Pram Mistry describió a un hombre de 33 años con la enfermedad de Gaucher que fue traído como una emergencia al Royal Free Hospital a las 05.00 horas como un año atrás. Enfatizó que lo que siguió es una complicación muy rara en la enfermedad de Gaucher El hombre ingreso con una hemorragia que ponia en peligro su vida debido a una avanzada cirrosis de hígado. Fue descubierto que tenía la enfermedad de Gaucher desde la niñez y que a los 20 años le habían extirpado el bazo . En 1995 termino lisiado por complicaciones óseas y tuvo una hipertensión portal debido a la cirrosis hepática. A pesar de que le dieron grandes dosis de Ceredase, tuvo episodios repetidos de falla hepática y por ello tuvo que ser considerado para un transplante hepático. Pero primero su estado debía ser mejorado para ayudarlo a pasar por cirugía mayor. Esto se logro con un tratamiento intensivo con Ceredase, mejrando su nutrición y también tratando así su enfermedad ósea.

Después del transplante hepático, se le dieron nuevas drogas para prevenir el rechazo y que no causaran problemas a sus precarios huesos. Tuvo una mejoría notable, su enfermedad de Gaucher esta bajo control con Ceredase dos veces por semana y ya no requiere morfina por sus dolores óseos. Se da las infusiones el mismo en su hogar sin asistencia. Esta fotografiado aquí en la derecha con su mujer e hijos.

Tratamiento con Ceredase antes que los síntomas se desarrollen

El Dr. Mistry dijo que la historia de arriba enfatiza que el tratamiento enzimático debería comenzar antes de que haya daño irreversible. Ilustro esto describiendo a una mujer que llego a su Clínica como teniendo la enfermedad de Gaucher, pero no mostrando sintomas evidentes, aunque tenía levemente agrandado el bazo y el hígado. A pesar de ello su genotipo (mutaciones genéticas) eran N370S/84GG lo que es considerado como una combinación más seria. También tenía marcadores elevados en sus exámenes de sangre. Con esta base comenzó con Ceredase 2 u/kg/p dos veces por semana. Uno de los marcadores de la enfermedad la enzima chitotriosidasa , mostró una reducción importante durante el curso del año.

Clinica de Gaucher en el Royal Free Hospital

"En mi clínica en el Royal Free Hospital, comenzamos con el tratamiento de Ceredase con 1-5u/kg/p dos veces por semana, de esta forma la actividad de las enzimas, en las células de Gaucher, en el cuerpo se mantienen a un nivel consistentemente normal" dijo el Dr. Mistry.Hay preocupación sobre los inconvenientes y posibles complicaciones de las infusiones frecuentes, por ejemplo infección, pero raramente se encontro semejante problema en el Royal Free Hospital.

"Mi primer paciente en Gran Bretaña en recibir Ceredase en este régimen en 1991 tuvo un aumento de hemoglobina de 6 a 15 g/dl en seis meses. Si las dosis bajas deben ser dadas, hay mucha evidencia en sugerir que es más efectiva cuando se dividen en dosis más frecuentes. Si su GP le pidiera que tomara 50 tabletas de penicilina cada 15 días, Ud. cuestionaría su razonamiento".

"La lógica con el tratamiento de enzimas es similar. Cuando el tratamiento enzimático es dado en esta forma, hay pleno alcance para individualizar la terapia en dósis y en frecuencia."


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Origen: Gauchers News de junio de 1997

Traducido por Lic. Silvia Inés Gluck

Todos los derechos reservados © Copyright Gauchers Association 1997