Los aspectos para el futuro de la enfermedad de Gaucher


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El Profesor Timothy Cox es responsable de un gran grupo de pacientes con la enfermedad de Gaucher en el Hospital Addenbrooke, en Cambridge. Profesor de Medicina en la Universidad de Cambridge, el tiene un interés especial en desórdenes del metabolismo heredados y es Vice-Chairman del European Working Group en la enfermedad de Gaucher. Ha trabajado en la enfermedad de Gaucher durante bastantes años y fue el primer orador en la tercera conferencia de la Asociación. Durante su introducción, Jeremy Manuel agradeció al Profesor Cox por asegurar que el fondo especial del govierno central fuese asignado al cuidado de la enfermedad de Gaucher.

"Estamos contentos - y agradecidos - de que el Gobierno haya reconocido las necesidades de los pacientes con Gaucher dando este especial fondo," contestó el Prof Cox. "Yo creo que esto ayudará a la mejora en el cuidado de los pacientes. Planeamos tener una linea de teléfono de ayuda durante los días de trabajo de la semana que proveerá de ayuda día a día en temas concernientes con la enfermedad de Gaucher.

Por primera vez en el Hospital de Addenbrooke tendremos ayuda de enfermeros y especialistas en Rayos-X y ortopedia asi podremos examinar algunas de las complicaciones que puedan ocurrir. Expertos en las enfermedades de los huesos se reuniran regularmente para discutir los casos especificos y su progreso. Hasta ahora, hemos tenido muy pocos recursos para llevar a cabo estos servicios a nuestros pacientes.

También habrá un registro nacional anónimo de pacientes mantenido por el Departamento de la Salud el cual detallará el progreso de los pacientes y esperamos que esto recoja pronto los posibles signos de cualquier deterioración clínica.

Hay intención de que haya un panel nacional de expertos de diferentes centros que se reuniran regularmente para discutir temas comunes y su intención es hablar con una sola voz.

La cuestión de si Ceredase y Cerezyme deben de ser subvencionados centralmente esta bajo revisión, yo creo que será también un tema nacional importante para la Asociación."

Una condición celular
El Prof Cox entonces perfiló algunos de los aspectos de la enfermedad de Gaucher que se deberan de considerar en el futuro: "La enfermedad fue reconocida hace más de 115 años por un doctor francés, Philippe Gaucher, cuando identificó unas células distintivas en un bazo pero pensó erroneamente que representaban una condición maligna parecida a la leucemia.

La primera vez que miré a un paciente con la enfermedad fue en 1976. A este hombre joven le habían extirpado el bazo en 1985 porque estaba sangrando: el bazo era enorme. Desde la operación, ha progresado muy bien; él y su hermana viven en España y los dos reciben tratamiento con Ceredase.

Lo que es interesante es que estas células engrandadas en el bazo, que contienen el material acumulado, glucocerebroside, solo cuentan por una fracción del peso total del órgano engrandado. Es agua y los efectos de la inflamación lo que crea el total del peso extra y el volumen. Un bazo medio pesa 0.12 kilogramos, en un paciente de Gaucher puede pesar de 3 a 4 kilogramos - o más. Un higado normal pesa 1.5 kilogramos, un higado de Gaucher engrandado puede pesar de 3 a 5 kilogramos. En la enfermedad de Gaucher, la cantidad total de glucocerebroside en estos tejidos suma solo unas decimas de gramo - ¡por lo tanto debe de estar haciendo algo malo, solo con estar ahí!

Macrophages
Sabemos desde hace 30 años que la enfermedad es causada por la deficiencia en la enzima, glucocerebrosidase, que permite la acumulación de la substancia, glucocerebroside, en el bazo, higado y otras partes del cuerpo. Este material permanece en ciertas células llamadas macrophages y estas se engrandan dentro de tal forma que parece como si hubiera zonas de arena - ¡bajo el microscopio claro!

Estas células macrophage se encuentran en todo el mundo, se originan en la médula y viajan a cada parte del cuerpo incluyendo el bazo, higado, pulmón, etc. Son muy importantes porque destruyen el material extraño al cuerpo y son parte de la repuesta de nuestras defensas (inmune).

Durante una infección son responsables de soltar unas químicas llamadas cytokines que producen fiebre para que te acuestes a descansar. También toman parte en las respuestas a la inflamación y remodelan y reparan los tejidos y los huesos en crecimiento.

Si hay una insuficiencia de la enzima producida en los macrophages del higado, bazo y hueso, entonces se produce acumulación del material graso. Los macrophages cogen "indigestión" y se activan en un intento de superar su problema de acumulación; los resultados de alguna manera son dañinos.

Es el objetivo de nuestro laboratorio - y de otros - el saber como y se que manera los macrophages se activan y se vuelven células de Gaucher.

En diferencia a la enfermedad de Tipo1, en los Tipos 2 y 3, hay una acumulación variada en el cerebro y en el Tipo 2 es fatal en los dos primeros años de vida.

El daño en el bazo, higado y huesos se produce por la muerte y cicatriz de los tejidos cercanos a las células de Gaucher en estos órganos del cuerpo. De nuevo no estamos seguros exactamente cómo se causan estos efectos pero las acciones locales de las células de Gaucher deben de ser las responsables de la lesión.

La diferencia entre gemelos
El gen, el cual es el prototipo de la enzima, fue clonado en los 80 por el Prof Mia Horowitz y las mutaciones en ello se encontró que eran las responsables de la enfermedad de gaucher. Se descubrió que la herencia de dos copias del gen de la mutación N370S causa el Tipo 1 de la enfermedad de Gaucher mientras que normalmente dos copias de L444P causa los tipos más severos 2 y 3. Sin embargo hay una variación significante de la enfermadad entre los pacientes que llevan las mismas mutaciones de los genes.

Un ejemplo de ello es un par de gemelos que vivieron vidas similares. Uno no esta afectado con niveles de sangre normales, al gemelo afectado le tuvieron que extirpar el bazo hace algunos años. Los defectos heredados son necesarios pero no son suficientes para producir los síntomas de esta condición. El medioambiente o otros factores, como viral o otras infecciones, deben de ser relevantes y de alguna manera despertar la enfermedad.

Los recientes descubimientos
Muy, muy, raramente, los pacientes han desarrollado mieloma múltiple, una condición en la médula y una forma de cáncer, que puede ser causado por la presencia prolongada de células de Gaucher en el espacio medular. "Quizás se produce algo por las células de Gaucher que irrita las células vecinas así que pasan por una fase de crecimiento incontrolado," especuló el Prof Cox. "Hemos investigado varias substancias que se sabe que son producidas por macrofagos activos. Muchos de estos productos químicos se llaman Interleukins y Chemokines ahora generalmente son llamados Cytokines. Por ejemplo, Interleukin 6 causa fiebre y coordina la respuesta del cuerpo a infección. También tiene un efecto de promover el crecimiento en el mieloma múltiple.

Medimos ejemplos de sangre de 22 pacientes de Gaucher para la presencia de mediadores cytokine para la respuesta inflamatoria. Había un aumento marcado de Interleukins 6 y 10. El Interleukin 6 se sabe que tiene también un efecto en el esqueleto. Los valores eran más altos en los pacientes con evidencia de crecimiento de células no-malignas parecidas al mieloma (pero casi nunca se vuelve serio) y en los que tenian evidencia en la radiografias de enfermedad en los huesos.

Nuestros descubrimientos estan basados en estudios con ratones que han sido experimentalmente deficientes en Interleukin 6. Increíblemente, estos animales no cogen osteoporosis (adelgazamiento del hueso) cuando se induce la menopausia artificialmente.

El Interleukin 10 puede tambiéen prevenir la reparación del hueso. Así que en la enfermedad de Gaucher, puede haber una necesidad de parar la actividad de estas substancias. En otras áreas donde influencian la enfermedad, la industria farmaceutica ha empezado ya a desarrollar drogas que hacen esto.

La comprensión de las células de Gaucher
En nuestro laboratorio en Addenbrooke, un nuevo estudiante PhD, Mary Teresa Moran, y el Dr Paul Schofield estan ahora trabajando conmigo en un proyecto más sistemático para caracterizar las células de Gaucher. La Asociación Gaucher y el Consejo de Investigación Médica (MRC) estan apoyando esta investigación; estamos muy agradecidos por esto y sabiendo todos los esfuerzos y esperanzas invertidos en nosotros, esto nos estimula.

Este proyecto puede darnos la pista de porqué algunos pacientes tienen la enfermedad más severa e indicar mejores medios de alivio. La investigación esta llendo extremadamente bien y espero poder informarles más sobre esto en una fecha futura.

La relación del hueso
La enfermedad de Gaucher causa deformidad en los huesos y algunos no tienen la forma adecuada, por ejemplo el femur en las rodillas que a menudo tienen la forma de flask. Algo de hueso puede morir, por ejemplo en la cadera y hombro, y esto puede provocar un dolor inmenso. Entonces se producen agujeros en los huesos y estos, así como adelgazamiento generalizado del hueso puede provocar fracturas después de lesiones muy ligeras. Se produce desmineralización. Los macrophages especializados o osteoclasts en el hueso se comen el hueso y se lo llevan pero muy amenudo no se reemplaza por bastante hueso. La terapia de reemplazo de la enzima puede parar el daño en los huesos pero no puede curar el problema principal de muerte de hueso una vez que ha ocurrido.

Los Bisphosphonates por los huesos
El grupo de drogas de bisphosphonate ha sido utilizado para el tratamiento de la osteoporosis y un artículo médico publicado en 1991 describe muy precisamente por primera vez cómo una de estas drogas, pamidronate, ayudó a dos pacientes de Gaucher que tenían los huesos muy delgados. Esta investigación fue llevada por el Dr Jonathan Reeve que esta ahora trabajando en Cambridge en el MRC Bone Research Unit.

Un nuevo agente de bisphosphonate, alendronate, tiene mil veces más potencia. Es menos tóxico y es bastante seguro. Se ha mostrado que mejora las fracturas en la gente con osteoporosis parando la delgadez del hueso y mejorando la densidad de este. Tiene un efecto directo en los osteoclasts y algunos pacientes de Gaucher estan recibiendo el tratamiento. Esta droga esta autorizada en el presente a su uso para la osteoporosis cualquiera que sea su causa.

Otro, aún mejores, los bisphosphonates tolerados estan avanzando deprisa.

La terapia de la gen
Se estan produciendo tres ensayos para la terapia de la gen para la enfermedad de Gaucher aunque pueden pasar de 5 a 10 años antes de que sea efectivo en la Clínica. No hay noticias reales de valor práctico inmediato pero todos los experimentos han sido seguros hasta ahora - un punto importante para el futuro.

Las madres y los bebés
"Cuando pensamos en el futuro para la enfermedad de Gaucher, también pensamos en los niños," dijo el Prof Cox. "La herencia juega su parte en ciertas personas con riesgo, puede ser necesario el considerar la posibilidad de que futuros niños esten afectados."

La fertilidad en algunas mujeres Gaucher con la enfermedad activa puede ser más baja y Ceredase ha ayudado ciertamente a bastantes mujeres a concebir y llevar a los bebés a término. Hasta un cuarto de las mujeres se deterioran durante el embarazo pero la mayoria pasan sin efectos de la enfermedad y tienen bebés sanos. Por supuesto hay temas importantes en el parto cuando se puede dar desangramiento y puede necesitar medidas extras.

El Ceredase se debe e discontinuar durante el embarazo aunque cinco mujeres, bajo el cuidado del Dr Ari Zimran, recibiendo Ceredase durante el embarazo no mostraron efectos de la enfermedad. El Dr Zimran tiene una experiencia muy grande de la enfermedad de Gaucher y sus efectos en la salud de las mujeres. Sus descubrimientos publicados son muy alentadores asi como informativos. Para más detalles en este tema, mirar Los aspectos obstétricos y ginecológicos en las mujeres por el Dr Ari Zimran.

El Futuro
"El futuro es claramente muy prometedor para los pacientes de Gaucher y sus familias," concluyó el Prof Cox. "Les deseo a todos ustedes buena suerte a medida que lo planeen."

Un artículo describiendo este trabajo titulado "Pro-inflammatory cytokines and the pathogenesis of Gauchers disease: increased release of interleukin-6 and interleukin-10" fue publicado en el Quarterly Journal of Medicine 1997: 90:19-25. El artículo reconoce el apoyo dado al equipo de investigación por la Asociación Gaucher.


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Origen: Noticias de Gaucher de junio de 1997

Traducido por Victoria Villar Casares

Todos los derechos reservados © Copyright Gauchers Association 1997