La enfermedad en los huesos y los avances en el tratamiento para los huesos y para la enfermedad en general


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El Prof Timothy Cox ha guiado la Asociación de Gaucher desde sus primeros días en 1991. Trabaja en uno de los dos centros de Gaucher para adultos en el Reino Unido en el Hospital Addenbrooke, en Cambridge. Esto es un resumen de su discurso en la Conferencia de Manchester el 25 de Abril de 1999 donde revisó el presente, futuro y pasado de los tratamientos para la enfermedad de Gaucher y sobre los problemas con los que los pacientes todavia tienen que enfrentarse:

Aunque la terapia de reemplazo de la enzima a tenido éxito en el tratamiento de muchos de los síntomas de la enfermedad de Gaucher, por ejemplo la elevación de los niveles de la sangre y la reducción del tamaño del bazo y del higado, no ha sido completamente favorable en el tratamiento de de algunos aspectos de la enfermedad en el esqueleto, hasta con dosis altas.

En el caso de los niños, ha ayudado a que sus huesos hayan crecido y aumentado pero mi parecer es que su efecto en las condiciones de los adultos no esta tan claro.

Sin embargo, los pacientes recibiendo la terapia de reemplazo de la enzima han tenido una reducción en la frecuencia de las crisis de los huesos (infarctions) - aún así dos de nuestros pacientes tuvieron crisis poco después de empezar la terapia.

La muerte del hueso

La condición residual más común en los adultos con la enfermedad de Gaucher es necrosis avascular en sus caderas y vertebras (espina dorsal) y algunas veces en los huesos cercanos a otras articulaciones.

La necrosis avascular significa la muerte del hueso debido a la privación del suministro de sangre. Esto es causado probablemente por la obstrucción de los vasos sanguineos finos en los crecientes extremos del hueso. No apareceran evidencias del daño en las radiografias hastal bastante tiempo, quizá seis semanas, después de que muera el hueso. Los médicos que no esten familiarizados con esta condición no la reconoceran a pesar del dolor severo, pueden haber algunos signos de la enfermedad durante las primeras fases del ataque.

La inflamación en el hueso

En algunos individuos con la enfermedad de Gaucher, el tejido en los huesos se extiende enormemente ('Gauchoma'). Algunas veces la inflamación parece como la cáscara del huevo en las radiografias y el paciente puede sentir un crujido en el hueso. A medida que el hueso se inflama, su cortex (capa de encima) puede adelgazarse en respuesta a los tejidos de Gaucher adjuntos a esta y la cortex se puede desgastar (osteolysis). Esto es doloroso y el hueso se puede romper con cualquier herida.

El adelgazamiento de hueso

El adelgazamiento general del hueso o osteoporosis es cuando hay una perdida de la substancia y de los minerales del hueso lo cual causa que este se rompa o colapse facilmente.

La remineralización del hueso es posible pero este es resorbido (quitado) excesivamente. Normalmente la formación y resorción del hueso es casi igualmente equilibrado; pero cuando los ciclos de la formación/resorción aumentan, entonces el hueso pierde densidad.

Los ciclos de formación/resorción permiten al hueso el remodelar y adaptarse a los cambios en la configuración de la tensión provocada por el peso del cuerpo. Parece que estos ciclos estan controlados por factores físicos (incluyendo ejercicio) así como las hormonas y otros mensajeros químicos en el cuerpo.

Las hormonas sexuales femeninas, especialmente los estrógenos son importantes aqui, pues son los mensajeros de la inflamación, las interleucinas. Con el soporte de la Asociación de Gaucher, hace poco mostramos que la interleucina 6 es tres veces más elevada en la enfermedad de Gaucher. La Interleucina 6 es aumentada en muchos estados inflamatorios y se sabe que es crítico en el control de la densidad del hueso: los ratones que les falta la interleucina 6 no desarrollan osteoporosis en respuesta a la inducción de una menopausia artificial.

La osteoporosis ocurre por el desuso, en los fumadores y en los que beben más alcohol de lo que es considerado que es bueno para ellos.

Las drogas de Bifosfonatos

Hay disponibles bastantes drogas de bifosfonatos. El Pamidronate se da por infusión una vez en varias semanas y hay evidencias de que ha mejorado las lesiones de los huesos (abnormalidades) en bastantes niños con severa enfermedad de Gaucher en el esqueleto. Hay evedencia adicional de que el pamidronate ayuda con la densidad del hueso y causa una reducción en el riesgo a las fracturas - así como estas drogas ayudan a los pacientes con formas más típicas de osteoporosis. El pamidronate es muy beneficioso en otras enfermedades metabólicas del hueso incluyendo la enfermedad de Paget (por la que esta aprovado) y la osteogenesis imperfecta en niños - una enfermedad que causa huesos frágiles.

El Alendronate (Fosamax) y el etidronate (Didronel) son dos drogas de bifosfonato orales. Estan aprovadas para el tratamiento de las mujeres post-menopáusicas con osteoporosis y estas drogas se les han dado a algunos pacientes con la enfermedad de Gaucher. Hasta ahora, sabemos poco de estos efectos en la enfermedad de Gaucher.

Los Bisfosfonatos funcionan inhibiendo la resorción (llevandose) del hueso, por lo tanto reduciendo el riesgo a las fracturas, aumentando la mineralización del hueso y mejorando su solidez. No ha habido evidencia de que estas drogas hayan reducido la frecuencia o los efectos de las crisis de los huesos. Estamos esperando pronto los resultados de los ensayos que se estan haciendo en Estados Unidos sobre la infuencia del alendronate (Fosamax) en la enfermedad de Gaucher y sus muchas manifestaciones en el esqueleto.

La Vitamina D y el Calcio ayudan a mantener sanos los huesos y puede ser recomendado para los pacientes que tienen una deficiencia de ellos aunque es algo poco usual en la enfermedad de Gaucher. Estos agentes tienen un efecto débil pero protegen significativamente el esqueleto de los pacientes con osteoporosis debido a una deficiencia hormonal (ej. Después de la menopausia y en los ancianos).

La terapia de reemplazo de las hormonas en las mujeres post-menopáusicas tambien debe de ayudar al aumento de la densidad de los minerales del hueso la cual esta amenazada doblemente en los pacientes con la enfermedad de Gaucher, en parte por los cambios de hormonas.

El Raloxifene (Evista) es un agente hormonal receptor modular aprovado en 1997. Esto es una alternativa a la terapia de reemplazo de las hormonas y reduce los efectos de la osteoporosis. Sus acciones parecen como las de las hormonas: El riesgo a fracturas se reduce en los pacientes post-menopáusicos con osteoporosis. Una ventaje es que no habra un retorno de la sangre menstrual en las mujeres que reciban este agente y se ha demostrado que esta droga reduce el riesgo al cáncer de pecho.

El Cathepsin K es una enzima que hemos encontrado que es sobre activa en la enfermedad de Gaucher. Previamente esta enzima del osteoclast (la célula parecida al macrófago que se degrada y se come el hueso) ha sido implicada como diana para el tratamiento por droga de la osteoporosis porque es esencial para la absorción (llevarse) normal del hueso de las propiedades de estas células.

Nuestra estudiante de PhD Mary-Teresa Moran ha encontrado cathepsin K en los tejidos de Gaucher sugiriendo un posible papel en las erosiones corticales del hueso y Gauchomas que afectan a algunos pacientes. Pensamos que puede haber un lugar para utilizar uno de los nuevos inhibidores cathepsin K para esta indicación.

El OGT 918 - Deprivación del sustrato en la enfermedad de Gaucher

Se esta desarrollando corrientemente un ensayo clínico utilizando una droga N-butyl deoxyno-jirimycin, llamada ahora OGT 918, la cual reduce la formación de los glicolípidos (un material graso que en el caso de la enfermedad de Gaucher es el glucocere-broside). En la enfermedad de Gaucher, los glicolípidos estan almacenados en los macrophages que son ciertas células del cuerpo que destruyen células viejas y microbes muertos para poder recircular los bloques químicos que contienen.

Normalmente el glucocerebroside es diluido y quitado pero en el caso de la enfermedad de Gaucher se almacena un exceso del glucocerebroside. Esto es porque no hay bastante enzima del glucocerebrosidase para deshacerse de el. Los macrofagos se encuentran en todo el cuerpo y originalmente vienen de la médula pero son particularmente activos en el pulmón, el bazo y el higado.

El exceso de los glicolípidos conteniendo diferentes materiales son formados en algunas enfermedades lisosomales de almacenaje incluyendo la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Sandhoff y la enfermedad de Fabry. En estas enfermedades los glicolípidos se acumulan en tipos de células diferentes de los macrófagos causando por lo tanto la foto clínica única a cada condición particular.

Desarrollado de los azucares naturales que hay en las hojas de la morera, el OGT 918 es un compuesto simple que ha sido examinado en ratones con la enfermedad de Tay Sachs y la enfermedad de Sandhoff en una serie de experimentos por Fran Platt, Terry Butters y sus colegas. Los ratones han sido creados especificamente por objetivos génicos para mostrar todas las manifestaciones de la enfermedad de sus contrapartes humanas, expresamente para estudios de esta clase. Esfuerzos similares para crear ratones modelo de la enfermedad de Gaucher han resultado en el severo Tipo 2 de la enfermedad los cuales murieron rapidamente después de nacer aunque ahora el Dr Ed Ginns después de ocho años ha producido un modelo convincente del Tipo 1 de la enfermedad que promete ser utilizable para el estudio de nuevos tratamientos.

Los resultados mostraron que los ratones con Tay Sachs tratados, que tienen una esperanza de vida normal, tuvieron una reducción en el material almacenado en sus cerebros y los ratones con Sandhoff, que mostraban signos severos de la enfermedad, se les prolongó la vida. Esto estaba relacionado con el efecto de los azucares en la formación de los glicolípidos.

Experimento clínico del OGT 918

El experimento con los pacientes de la enfermedad de Gaucher demostrará si podemos cambiar el balance para que su enzima residual pueda eliminar la cantidad necesaria de glucocerebroside y mejorar el resultado clínico corregiendo la carga de exceso de material; almacenado en el sistema macrofago.

La investigación se esta llevando a cabo con adultos de Tipo 1 aunque eventualmente esperamos que esta droga pueda ser utilizada en pacientes de Gaucher con la enfermedad neurológica. Los participantes nunca habian recibido la terapia de la enzima o al menos no por tres meses antes de empezar a tomar la droga para que sus efectos pudieran ser completamente examinados.

El experimento esta haciendose en cuatro centros: Cambridge, Amsterdam, Praga y Jerusalen y será completado en Diciembre de 1999 los resultados seran publicados lo antes posible a principios del 2000 después de que los datos de los análisis sean completados. La droga es proporcionada por Oxford GlycoSciences.

Los pacientes toman 100mg tres veces al día oralmente durante un año. Es estimado que da concentraciones de azucar en un área de efectos no tóxicos. Se sabe que esta droga esta bastante bien tolerada por los pacientes, aunque han ocurrido suaves dolores de estómago que conocemos por el uso de un compuesto parecido en un experimento anterior.

Fue utilizada antes en un experimente para el HIV una forma bastante parecida de esta droga. Una dosis más grande de 3gramos al día fue utilizada en cerca de 100 voluntarios pero se descubrió que no era efectiva para el HIV. Sin embargo fue tolerada y se encontró que era seguro en los humanos - una plataforma utilizable para diseñar los experimentos para la enfermedad de Gaucher.

Cada uno de los experimentos clínicos de los centros participantes hasido aprobado por el Comité local de Investigación Etica y por la Agencia de Control de Medicinas en el Reino Unido que supervisa la conducta apropiada en los experimentos de esta clase.

Tenemos la aprobación para aumentar la dosis gradualmente a 300mg tres veces al día después de seis meses de tratamiento y si la droga prueba que es beneficial para el individuo en el experimento, para aplicarlo en el uso a largo plazo para su enfermedad.

En Enero de 1999 fueron enrolados 28 pacientes. Todos habian dado un consentimiento escrito para participar. Estan monitorizados completamente incluyendo los datos médicos anteriores, efectos no deseados, cuanto tiempo esta la droga en la sangre, sus concentraciones máximas y mínimas, los parámetros de la sangre y la actividad de la enfermedad con medidas del suero chitotriosidase y otras pruebas de los riñones y del higado.

En Resumen: esto es un ensayo de lo que se llama "terapia de la deprivación de los substratos" utilizando el OGT 918, el objetivo de este es reducir la cantidad de material glicolípido cambiandolo a células individuales, incluyendo las células del cerebro al mínimo para reducir el exceso almacenado. Su acción principal en la enfermedad de Gaucher será reducir la cantidad de membranas glicolípidas en las células de la sangre, que son por último enviadas al sistema macrófago, eventualmente de este modo permitiran la mejora de los macrófagos de los efectos del almacenaje.

Finalmente si se comprueba que tiene éxito y es seguro en la enfermedad de Gaucher, el OGT 918 y otros imino azucares de esta clase seran utilizados en más enfermedades graves de almacenaje lisosomal como las enfermedades de Tay-Sachs y Sandhoff. Tal como se explica más arriba, los pacientes con variedades neurológicas de la enfermedad de Gaucher también se pueden beneficiar de este nuevo acercamiento a la enfermedad de almacenaje de glicolípidos.

En el presente se esta llevando a cabo un ensayo para la enfermedad de Fabry la cual es un desorden glicolípido de las células endothelial que cubren los pequeños vasos sanguineos en los riñones y los nérvios. Sin embargo se espera que los resultados de los ensayos del OGT 918 para la enfermedad de Gaucher abran el camino para la aplicación clínica de la deprivación del sustrato en las enfermedades humanas.

Otros Tratamientos

El Prof Cox ennumeró otros tratamientos que han ayudado a los que tienen la enfermedad de Gaucher:


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Traducido por Victoria Villar Casares

Origen: Noticias de Gaucher de Julio de 1999

Derechos de autor © Copyright Gaucher's Association de 1999