Los aspectos desconocidos de la enfermedad de Gaucher


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"A pesar que ha habido grandes progresos en nuestro conocimiento sobre las causas genéticas y bioqúimicas de la enfermedad de Gaucher, en los últimos 110 años, hay mucho más que no entendemos y me gustaría tomar esta oportunidad para revisar algunos de estos aspectos" dijo el Prof. Timothy Cox en la conferencia italiana en abril de 1996. 

Hace 11 años del día que como Consultor, extirpamos el bazo a  mi primer paciente con la enfermedad de Gaucher . Su bazo era muy grande y la operación fue difícil pero me agrada comunicar que esta bien y ha estado recibiendo Ceredase por tres años. En esa fecha, porque no tenia plaquetas sangraba profusamente del estómago. Estuve obligado de obtener un informe a la fecha del tratamiento para su estado. Llamé  por teléfono al Dr. Roscoe Brady del National Institute of Health en los EE.UU. con respecto al trabajo que aún no había  publicado de terapia de reemplazo enzimática; había mucho que hacer pero sus descubrimientos prometedores me aseguraron que esta terapia estaría a nuestro alcance y esto sin dudar fue el caso.

Después de que el bazo de mi paciente fue extirpado, se sintio enseguida mucho mejor. Resulto claro que no era justamente porque había parado de sangrar pero porque la reacción inflamatoria que comunmente se asocia con la enfermedad de Gaucher, había sido suprimida después de la remocíon de los tejidos enfermos.

La temperatura 

Se sabe ahora que muchos de los pacientes con la enfermedad de Gaucher tienen un aumento energético del metabolismo y que algunos individuos incluso tienen un leve o periódico aumento de la temperatura corporal. Los análisis de sangre muestran un incremento en los niveles de anticuerpos y otras proteínas que son normalmente creados en respuesta al daño, inflamación o infección. Aparece que en la enfermedad de Gaucher, el material graso llamado glucocerebrosidasa que se acumula en los macrófagos (células basureras)  del bazo, hígado y  que la médula ósea estimula esta respuesta.

Se. encuentran macrófagos en casi cada región del  cuerpo pero hay especialmente grandes colecciones en el hígado y bazo. Estas células primero se crean en la médula espinal y luego  encuentran su camino a otras partes del cuerpo via el torrente sanguíneo. Parece que estimulando o activando el macrofago, estas células desprenden algunos productos colaterales (radicales libres, oxido nítrico y citoquinas) en respuesta a ciertos tipos de stress o daño. Los macrofagos desde el comienzo de este siglo han sido identificados como aquellas células que pueden fagocitar pequeñas partículas inclusive micro-organismos como hongos (fungi) y bacterias que pueden invadir el cuerpo. Por ello estas células nos protejen de la invasión y haciendo esto, el desprendimiento de productos colaterales de citoquina que reclutan más macrofagos y estimulan mas células inmunes que estan involucradas en rechazar la invasión en ese lugar particular. Al mismo tiempo, los efectos de estas substancias(citoquinas) pueden inducir a una reacción general en el cuerpo, por ejemplo una temperatura corporal elevada o sentirse enfermo.

Parece que, en la enfermedad de Gaucher, estas respuestas pueden ser estimuladas en períodos largos por la presencia de la acumulación de material (glucocerebroxidasa) que ocurre predominantemente en células del sistema de los macrofagos. Junto a colegas, hemos encontrado que  varias de estas sustancias activas  estan aumentadas en el plasma sanguíneo de pacientes con la enfermedad de Gaucher. La relación precisa de estas citoquinas elevadas a la ocurrencia de síntomas, no ha sido aún determinada.

La acumulación de glucocerebroxidasa 

Los estudios han demostrado que en gente normal,  la circulación de glóbulos blancos y rojos en la sangre contribuye en hasta 400 miligramos de glucocerebroxidasa por día. Esto es normalmente digerido por los macrófagos. Cuando miramos en el contenido del hígado, bazo y plasma sanguíneo, células rojas y hasta en el cerebro de personas normales, el monto de glucocerebroxidasa es infinitamente pequeño.  En un órgano como el bazo donde mucho se acumula, la cantidad de glucocerebroxidasa va desde 1 a 40 miligramos por gramo de tejido. Mirando a esta tasa de acumulación, podemos estimar que en una paciente con la enfermedad de Gaucher, cerca de un quinto de un miligramo se acumula en el hígado por día asi que cuando hacemos las sumas  podemos mostrar que en un paciente con la enfermedad de Gaucher con agrandamiento masivo del higado y bazo, la contribución de glucocerebroxidasa es proporcionalmente pequeña.

El peso normal del hígado en un adulto es cerca de 1,5kilogramos; en la enfermedad de Gaucher el higado puede estar agrandado, tanto como 3 o 4 kilogramos. El bazo es normalmente menos que 0,16 kilogramos; en la enfermedad de Gaucher el bazo también puede estar masivamente agrandado, para decir 3 kilogramos en un adulto. En un individuo normal, el total de la cantidad de glucocerebroxidasa que se acumula  en los organos combinados es de 80 a 90 miligramos pero en Gaucher sería de 95 gramos, todavía una pequeña cantidad comparada a los organos combinados agrandados a una masa de 6,5 kilogramos.

Uds. han escuchado a muchas personas decir que el componente principal del cuerpo es agua, bueno así  es con la enfermedad de Gaucher.  Incluso en un bazo e hígado masivamente agrandados, en un paciente con la enfermedad de Gaucher, sin tratamiento,  menos de 100 gramos del material es glucocerebroxidasa y el resto es el efecto de la inflamación- por supuesto agua. Debería agregar que no tiene efecto ninguna dieta para reducir el insumo de grasa o agua.  Simplemente nosotros no entendemos como la acumulación de una pequeña cantidad de glucocerebroxidasa da un aumento de la respuesta inflamatoria.

Conocimientos sobre estos aspectos nos ayudaran a comprender cuando y como sera lo mejor para tratarlo. También habra consecuencias lejanas para nuestra comprensión de las condiciones lisosomales relacionadas con la enfermedad de Gaucher pero, para lo cual no hay terapia efectiva al presente
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Las implicancias neurológicas 

En estados  neurológicos graves de la enfermedad, quizás, las cosas son levemente diferentes; observamos un tejido cicatrizado que se forma alrededor de las células del cerebro y esto puede influir en  el suministro de sangre. Tambien hay otros efectos, probablemente efectos tóxicos de la glucocerebroxidasa acumulada en las células del cerebro así  como macrófagos en el cerebro.

La enfermedad ósea 

Se dan muchos nombres complicados a los efectos de la enfermedad de Gaucher sobre el esqueleto; esto creo, significa que no comprendemos lo que lo causa. Algunas de las manifestaciones resultan de muerte del hueso y parecen a aquellas condiciones que se sabe bloquean las vasos sanguíneos muy pequeños con el suministro de oxígeno y nutrientes al hueso mismo. Los episodios de crisis óseas pueden ser vistas por los rayos-X que son característicos de la muerte ósea.

Ha sido nuestra experiencia que el uso de la terapia de reemplazo enzimática previene el desarrollo the estos episodios dolorosos y parecen promever también el crecimiento normal y el desarrollo de huesos en niños que están severamente afectados y cuyo crecimiento puede ser retrazado por la enfermedad.

Los biofosfonatos 

Un nuevo desarrollo muy interesante en el estudio de las enfermedades óseas ha sido el desarrollo de drogas del grupo de los biofosfonatos. Estas drogas aparentan tener una acción específica en la actividad de las células del hueso que son derivadas del las células de la médula y están  en el mismo lineaje que los macrófagos. Estas células se llaman osteoclastos.

No estamos seguros si los osteoclastos son anormales en su actividad en la enfermedad de Gaucher pero en algunos casos, el esqueleto es reabsorbido (más minerales como el calcio se pierden en vez de acumularse). Normalmente hay un proceso continuo del hueso quebrandose (lo que realizan los osteoclastos) y reemplazado pero en condiciones como la osteoporosis y la enfermedad de Gaucher, más material es eliminado que reemplazado.

Los osteoclastos en la enfermedad de Gaucher estan o reducidos en número (lo que puede causar un crecimiento anormal en el hueso así  como un hueso agrandado con forma de frasco en la parte superior de la rodilla de los pacientes con Gaucher) o aumento en actividad (lo que puede causar un incremento en la pérdida del hueso) pero los osteoclastos no demuestran cambios asociados con los macrógagos emparentados, las células de Gaucher. A pesar de ello hay informes esporádicos (uno notablemente del Dr. Bruno Bembi en Triestre así como de otros) que muestra en pacientes elegidos, con la enfermedad de Gaucher, que el uso de drogas con biofosfonato para inhibir la acción de los osteoclastos mejora el metabolismo del mineral en el hueso . Estoy seguro que esta clase de agentes tendrán un futuro rol prometedor, usualmente combinado con la terapia de reemplazo enzimática, en algunos aspectos de la enfermedad del esqueleto de Gaucher.

La esplenectomía 

Antes del advenimiento de la terapia de reemplazo enzimática, una de las principales formas de tratar las manifestaciones de la enfermedad era remover el bazo con cirujía, una operación  que tuvo lugar en Italia por primera vez, creo que en el siglo 15 por razones terapéuticas.

Un bazo muy grande, en un adulto mayor de 3 kgs,  puede oprimir el riñón y otros órganos y es un sitio particular para la destrucción de la circulación  de células sanguineas llevando a una baja de plaquetas (trombocitopenia) y hemorragia, una predisposición a infecciones bacterianas debido a la reducción de los glóbulos blancos y anemia, causada por la reducción en glóbulos rojos. Transfusiones de sangre y de plaquetas pueden tener que ser dados urgentemente una vez que el bazo esta muy agrandado; las células derivadas de otra persona y su multiplicación ocurre m'as rápido que aquellas células que se originan en el propio cuerpo, pero solo agranda mas el bazo y un círculo vicioso esta en marcha.

Si el bazo es removido, y espero que sea un procedimiento muy poco utilizado en el futuro, Ud. necesita un buen cirujano. El cirujano deberá enfrentar inmediatamente los riesgos que incluyen trombosis (coágulos sanguíneos). El riesgo a largo plazo es infección con bacterias y parásitos protozoarios como malaria y otros organismos raros, como babesiosis. Porque en el largo plazo hay riesgo de infección,  se recomienda que la esplenectomía no sea llevgada a cabo en niños muy pequeños donde el riesgo es extremo y aún si se efectua en adultos, que el paciente sea inmunizado si es posible antes del procedimiento.Yo recomiendo vacunas de Pneumovac y Hib así como la inmunización con Meningovac de las formas epidémicas de meningitis (desafortunadamente no todas de ellas). Debería consultar a su médico sobre esto.

El acne

Al finalizar la charla el Prof.Cox, una estudiante de 18 años, que había sido diagnosticada con la enfermedad de Gaucher el año anterior y ya había comenzado con el tratamiento, con Ceredase, preguntó  al Prof.Cox si el acné  que ella sufría podría ser causado por el tratamiento. El Profesor Cox replicó  que no creia que el acné  sea causado directamente por el Ceredase pero que la mejor'ia de su salud asociada con un desarrollo físico m'as pleno puede haber producido el problema de la piel. Agrego, que había nuevos tratamientos para el acné.


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Origen: Gauchers News de septiembre de 1996

Traducido por Silvia Inés Gluck

© Copyright y derechos de autor: Gauchers Association 1996, 1997