El análisis y asesoramiento genético


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Este artículo está preparado por miembros del Comité de la Asociación de Gaucher para proveer de una directríz a las personas con la enfermedad de Gaucher, sus familias y médicos, sobre los muchos temas relacionados con las pruebas genéticas, análisis y asesoramiento de la enfermedad de Gaucher. LLegaron a las conclusiones siguientes:

  1. Los análisis de la población en general, hasta de la comunidad Judia Ashkenazi, no se consideran deseables o apropiados.
  2. Cualquier programa o proyecto de investigación debe tener aprobación ética.
  3. La investigación para ayudar a las personas con la enfermedad de Gaucher y a sus familias debe de venir de la información obtenida de la gente que ya tienen los síntomas.
  4. No se debe de hacer ningun análisis a las familias sin la consideración apropiada de los efectos potenciales de los resultados. Debe de haber asesoramiento disponible antes de hacer los análisis.
  5. El análisis debe de ser voluntario, lo mismo como parte del diagnóstico o iniciado por el individuo en particular. No debe de haber presión para hacer el análisis de los individuos sin síntomas de fuentes externas como por ej. otros familiares, investigadores o médicos.
  6. Se les debe de dar la oportunidad a las personas concernientes a conocer a los pacientes con la enfermedad de Gaucher y a sus familias como parte del proceso de asesoramiento.

El análisis o prueba genética es un proceso para analizar muestras de sangre o de piel para poder identificar a las personas que tienen la enfermedad de Gaucher, a los portadores de la enfermedad o a los que no tienen o portan la enfermedad. El término testing se utiliza cuando se quiere identificar a los individuos de una familia, screening cuando se analizan muestras de un grupo más grande de personas, quizás en una cierta población. Sin embargo los dos términos son utilizados para describir lo mismo como un proceso y el intento es el mismo: descubrir si alguien tiene la enfermedad de Gaucher o es portador.

Actualmente los análisis se hacen estudiando la enzima (no-genética) y en algunos casos por estudios del ADN (genética).

Los estudios de la enzima muestran el nivel de glucocerebrosidase (la enzima deficiente en los que tienen la enfermedad de Gaucher) en muestras de sangre y de piel. Esas personas con nivel bajo (menos de aproximadamente el 20%) tienen la enfermedad, los de nivel intermedio (20-70%) son portadores y los de nivel alto no tienen la enfermedad. Sin embargo estos estudios se superponen entre los afectados y los portadores, y entre los portadores y los que no estan afectados, posiblemente hasta un 20%. Por lo tanto aunque el estudio de la enzima es fiable para el diagnóstico de alguien que sufra los síntomas de la enfermedad de Gaucher, no lo es para la detección de los portadores.

Los estudios del ADN examinan las diferentes mutaciones del gen para el glucocerebrosidase, el cual puede provocar la enfermedad de Gaucher. Cada persona hereda dos genes, uno de la madre y uno del padre (conocido como el genotipo). Si los dos genes han mutado, la persona puede tener la enfermedad o puede tener los marcadores genéticos de la enfermedad, pero es posible que no desarrolle síntomas ni ahora ni en el futuro. Si solo se muta un gen, la persona puede ser un portador sano. Los genes estan localizados en el material ADN, el cual puede ser analizado con una muestra de sangre.

Se han descubierto más de 150 mutaciones diferentes pero solo cuatro de estas cuentan para el 97% de las mutaciones en los sufridores Judios Ashkenazi y cerca del 60% en los pacientes de la población en general (Beutler).

Los estudios del ADN en el Reino Unido normalmente se hacen en nueve mutaciones en el Willink Institute, en Manchester, cinco mutaciones en Addenbrooke's Hospital, en Cambridge y en cuatro mutaciones en Great Ormond Street Hospital, en Londres. Todos los centros pueden analizar más mutaciones. Otros centros pueden enviar muestras a estos centros para su análisis.

De este modo, en el RU, los pacientes pueden ser examinados para las mutaciones más comunes para ver si tienen alguna de esas mutaciones (pueden tener dos iguales o dos diferentes); y los portadores pueden ser examinados para ver si tienen una de esas mutaciones. Sin embargo si los pacientes o los portadores tienen una de las mutaciones menos comunes o una que no haya sido descubierta todavia, no podran ser identificadas.

Una de las mutaciones más comunes es N370S o 1226G. Si alguien ha heredado dos copias de esta mutación, esto normalmente conlleva a una forma leve de la enfermedad; de hecho hasta un 75% de las personas que los heredan pueden no mostrar síntomas jamás; pero esta combinación también puede causar una forma severa de la enfermedad.

Sin embargo si el N370S se empareja con otra mutación, por ej. L444P, o si hay combinaciones de otras mutaciones, la severidad puede ser pronosticada con más exactitud, aunque los síntomas también pueden variar considerablemente. Debe de ser destacado que si una de las mutaciones es N370S, la enfermedad permanecera como Tipo 1 sin síntomas neurológicos y no se convertira en los Tipos 2 o 3. Mirar al final de la página 2 para más detalles acerca de los diferentes tipos de la enfermedad de Gaucher.

Por la variabilidad de los síntomas sufridos por las personas del mismo genotipo con la enfermedad de Gaucher, se debe de ir con cuidado a la hora de predecir el progreso de la enfermedad basado en los análisis mutacionales. Probablemente hay más factores, o genéticos o del medioambiente, de porqué dos personas, hasta hermanos, han heredado las mismas mutaciones pero pueden tener síntomas de muy diferente severidad.

Una comparación de los estudios entre la enzima y el ADN
Basado en un resumen del Dr Ian Ellis

  Estudios de la enzima Estudios del ADN
Diagnóstico si si
Gravedad y pronóstico no ayuda ayuda#
Detección portadores familiares 20% coincidencia disponible*
Diagnóstico Prenatal si disponible*
Análisis población no discutible

#Puede ser de ayuda. *Para alguna pero no para todas las mutaciones.

El asesoramiento genético provee información, discusión y ayuda para los pacientes con la enfermedad de Gaucher, sus familias y otras personas interesadas.

El asesoramiento es muy importante y debe de ser disponible antes y durante cualquier análisis. Resultados positivos pueden crear angustia y en algunos casos, el análisis puede ser innecesario. Se debe de dar un tiempo adecuado para el asesoramiento para evitar que el paciente o su familia se marchen confundidos por la consulta. Puede ser necesario continuar el asesoramiento.

La Asociación de Gaucher permite a los pacientes y a sus familias a hablar con otras personas que hayan pasado por las mismas experiencias y recibir más información y ayuda.

El asesoramiento debe incluir:

Seguro, Pensión y Solicitudes de trabajo: Actualmente hay desventajas a la hora de hacerle los análisis para la enfermedad de Gaucher y que se descubra que es geneticamente positivo en la prueba pero que no muestra síntomas, pues el/ella se veran obligados a dar esta información en una propuesta para un seguro de vida (posiblemente cuando pidan una hipoteca).

Dada la rareza y variabilidad de la enfermedad y la cautela de las compañias de los seguros de vida, esto puede llevar a un aumento de las primas o hasta una negativa . Una vez que esto ocurre, la negativa o el aumento tendra que ser revelado en cualquier solicitud futura, lo cual será aún más difícil obtener seguro.

Consideraciones parecidas pueden ser pertinentes con el plan de pensiones o con cualquier compañia que requiera a sus empleados a tener seguro médico. Esto puede resultar en que a alguien lo excluyan del plan de pensiones o hasta de no ser contratado.

Otros tipos de pólizas de seguro como el seguro médico (ej. BUPA) y de enfermedad permanente (para el trabajador por cuenta propia) también seran probablemente rechazados, en razón de que puedan aparecer más tarde los síntomas o como alternativa que la condición sea excluida de la covertura del seguro.

El propósito del análisis genético en grupos de individuos diferentes

1. Confirmación del diagnóstico en pacientes con síntomas.

La prueba genética puede ser de ayuda para los pacientes con síntomas que se sospecha que puedan tener la enfermedad de Gaucher. La determinación del genotipo a través del análisis del ADN también puede ayudar a los médicos a decidir como va a progresar la enfermedad y que tratamiento se debe de ofrecer. Hay que tener disponible el consejo para los pacientes y sus familias.

Es más, cada médico de cabecera y de hospital debe de estar informado de que si ocurren ciertos signos o síntomas, ej. engrandamiento del bazo o hígado, desordenes hematológicos, dolor de los huesos, deterioración ósea, se debe de considerar la enfermedad de Gaucher.Síntomas pueden ser descritos como de que se queja el paciente, ej. dolor, hemorragias fuertes, cansancio; signos son lo que encuentra el médico, ej. en analíticas y radiografias, palpando el estómago del paciente.

2. En las familias de un paciente diagnosticado, avisar a los otros miembros de la familia si también tienen la enfermedad (o tienen marcas genéticas de la enfermedad aunque no tengan síntomas), son portadores o no tengan nada.

Padres Los dos padres del paciente tienen que ser portadores o tener la enfermedad (o tener marcadores genéticos de la enfermedad sin síntomas). La prueba del ADN es posible que descubra el estado de cada padre (genotipo). Los padres pueden desear tener consejo en vistas de tener más hijos (especialmente en Tipos 2 y 3 y en los casos más graves de Tipo 1). Esto es discutido más en el número 3 abajo.

Hermanos (hermanos y hermanas) pueden ser análizados para descubrir si también tienen la enfermedad, los marcadores genéticos, son portadores o ninguno de ellos. Si aparecen los síntomas, se les debe examinar. También si los hermanos o sus familias estan preocupados sobre su futuro, se les debe asesorar junto con un posible análisis. No obstante antes de hacer las pruebas, se debe considerar los posibles efectos de que el resultados sea positivo.

Teniendo en cuenta que no necesariamente puedan aparecer los síntomas, un resultado positivo puede llevar a la preocupación y la angustia. Si se descubre que los hermanos tienen los marcadores genéticos de la enfermedad, la amenaza de la enfermedad puede ser un peso grande sobre ellos y/o sus familias hasta si nunca desarrollan los síntomas. Además puede ser que el tratamiento no este disponible para ellos hasta que no haya evidencia de la enfermedad y pueden tener problemas con el seguro, la solicitud de trabajo, etc.

Si se descubre que los hermanos son portadores, puede ser considerado su futuro en términos de matrimonio y de tener hijos. Esto es discutido más en el número 3 abajo.

Otros familiares: el riesgo de que otros familiares tengan la enfermedad es muy pequeño. El análisis puede identificar a familiares portadores y a los que no tienen síntomas con los marcadores genéticos de la enfermedad de Gaucher, pero a no ser que los síntomas sean aparentes, el análisis puede ser considerado innecesario.

3. En las parejas que uno esta enfermo o es portador, hacer análisis al otro para poder aconsejarles si su hijo tendrá la enfermedad, será portador o no tendrá la enfermedad.

Si uno de los dos tiene la enfermedad, tiene los marcadores genéticos de la enfermedad o es portador, esa persona puede querer que la otra se haga análisis para ver si tiene la enfermedad (o los marcadores genéticos de la enfermedad, pero sin síntomas) o son portadores, antes de casarse o de tener hijos. Las implicaciones de esto deben de ser consideradas antes de hacer el análisis.

Si los resultados son negativos para las mutaciones analizadas, la pareja puede estar tranquila de que su hijo sólo será portador o ni siquiera eso, pero habrá una posibilidad muy pequeña de que la ora persona sea portador de una de las mutaciones raras de las que no hayan sido analizados.

No obstante si el resultado del compañero es positivo, se debe incluir en el asesoramiento:

En los Tipos 2 y 3, la incidencia es tan rara que el descubrimiento solo se hace cuando en bebé ya ha nacido con el desorden. En los embarazos siguientes, el feto puede ser análizado al principio del embarazo. Por otro lado si se descubre que alguien es portador de los Tipos 2 o 3, las oportunidades de que la otra persona sea portador es extremadamente rara pero se puede hacer análisis.

En el Tipo 1, si los dos padres tienen la enfermedad de Gaucher, el bebé heredará la enfermedad o los marcadores genéticos de esta. Es posible que uno tenga la enfermedad y el otro tenga los marcadores genéticos pero sin los síntomas. Por lo tanto el niño puede desarrollar la enfermedad o en otro caso puede no mostrar ningún síntoma en su vida.

Si un padre tiene la enfermedad y el otro es portador, en cada embarazo hay un 50:50 de posibilidades de que el niño herede la enfermedad. El niño puede no tener la enfermedad tan grave como su padre o madre pero hay la posibilidad de que este mucho más afectado, dependiendo del genotipo del otro. Los síntomas varian bastante hasta dentro de los familiares que hayan heredado las mismas mutaciones del gen.

Si los dos padres son portadores, hay una de cuatro oportunidades en cada embarazo de que el niño tenga la enfermedad o los marcadores genéticos de ella. De nuevo todo depende en parte del genotipo de los padres si el niño tendrá la enfermedad más leve o más severa (o si mostrará algún síntoma).

El asesoramiento puede ser obtenido para hablar de la mutación (genotipo) y de la severidad anticipada de la enfermedad en las parejas de Tipo 1 aunque actualmente el pronóstico sobre la gravedad de uno de los genotipos más comunes en el RU es difícil ya que los síntomas pueden variar mucho.

Las parejas de Tipo1 deben considerar lo siguiente:

4. En la población, descubrir enfermos sin diagnóstico o con los marcadores genéticos de la enfermedad, descubrir portadores y ayudar a la investigación de la frecuencia y gravedad de la enfermedad y el índice de portadores.

En la población en general, la exploración de las personas sin diagnóstico que tienen la enfermedad, o tienen los marcadores genéticos de ella, y de los portadores, es muy probable que no ocurra dada la rareza de la condición. Excluyendo a la población Judia Ashkenazi, se calcula que sólo 590 de 59 millones de personas en el RU tienen los marcadores genéticos de la enfermedad de los cuales sólo 235 tendran síntomas. Es extremadamente dudoso que el NHS tenga los medios o la inclinación de examinar la población en general y la Asociación de Gaucher cree que ese dinero estara mejor utilizado si lo usan para informar a los profesionales médicos sobre la condición y en tratar a los enfermos existentes.

La población Ashkenazi en el RU es de aproximadamente 300.000 de los cuales se cree que cerca de 355 han heredado los marcadores genéticos de la enfermedad, aunque sólo cerca de 90 tendran los síntomas. Es discutible si las personas sanas de la comunidad Ashkenazi deben de ser examinadas para ver si tienen la condición que es probable que no aparezca (1 de cada 3.400), la cual no es mortal y para la que ahora hay un tratamiento una vez que aparecen los síntomas.

La información describiendo la enfermedad y sus síntomas debe de continuar circulando, para que si aparecen los síntomas, lo mismo las familias como los médicos puedan reconocerlo y comprobar si de verdad son causados por la enfermedad de Gaucher.

Sin embargo el avisar a los individuos sanos de que tienen una predisposición a una condición aunque no muestren síntomas núnca, desde el punto de vista de la Asociación, no es deseable. El mismo principio es aplicable a la detección de portadores. La angustia y la posible inconveniencia en el futuro que esto puede causar a la persona examinada y a su familia, puede sobrepesar por mucho cualquier beneficio a los pocos que desarrollaran la enfermedad y que deben de ser identificados por médicos bien informados si aparecieran los síntomas.

El deseo de proveer de tratamiento médico a las personas que aparentemente estan sanas pero que tienen los marcadores genéticos de la enfermedad y que puede que no se demuestre núnca es cuestionable y ciertamente ahora mismo no es práctico.

Investigación Cualquier investigación relacionada con muestras humanas o tejidos, hasta un estudio de la población, requiere un permiso ético que es determinado por Comités Éticos independientes.

Un análisis anónimo de la población en general puede ayudar a los investigadores a verificar las estadísticas. No obstante la Asociación piensa que el énfasis de la investigación debe de enfocarse en ayudar a los enfermos, no solo para obtener una información estatística.

Los análisis para buscar genotipos y su gravedad debe de venir de los pacientes existentes, y no de ir a buscar en los individuos no sintomáticos.

El estado de los portadores dentro de los Judios Ashkenazi ha sido publicado por el Prof. Beutler: 1 de 11 son portadores.


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Fuentes: Prof E Beutler, Prof T Cox, Dr I Ellis, Prof A Zimran, Genzyme Therapeutics, Folleto de Vivir con la enfermedad de Gaucher.

Queremos dar las gracias a Prof T Cox, Dr A Metha, Dr A Vellodi, Dr E Wraith, Nurse L Burnett, Dr A Cooper, Prof B Winchester, Dr E Young por sus comentarios en este trabajo revisado.

© Gauchers Association 1993-2004. Revised February 1999. Minor modification March 2004.