I Bambini e la Malattia di Gaucher


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Associazione Italiana Gaucher


Il Dr. Ashok Vellodi ha una vasta esperienza delle malattie lisosomiali. Segue 16 bambini affetti dalla malattia di Gaucher presso l'ospedale pediatrico di Great Ormond Street dove lavora a tempo pieno in qualit di Consulente Pediatrico. E' specializzato in trapianto di midollo osseo in bambini con gravi malattie lisosomiali. Lavora in stretta collaborazione con il Prof. Bryan Winchester presso l'Istituto di Salute Pediatrica dove si attua la ricerca sul DNA nella malattia di Gaucher e in altre malattie simili. Quanto segue il riassunto dell'intervento del Dr. Vellodi in occasione del Terzo Convegno dell'Associazione Inglese tenutosi nel Febbraio 1997 e del suo intervento in occasione del 4¡ Incontro Genitori-Pazienti tenutosi a Clusone (Bergamo) in Aprile 1997. Questo articolo stato tradotto per voi da Fernanda e Ivana.


"I bambini non sono dei piccoli adulti", spiega il Dr. Vellodi. Certi aspetti devono essere decisi nei centri pediatrici ed uno di questi aspetti la frequenza delle infusioni. I bambini non tollerano molto bene infusioni troppo frequenti e la fobia dell'ago molto comune; questa fobia cresce col umero delle infusioni a cui sono sottoposti.

Il tempo impiegato per la terapia condiziona i genitori che lavorano e ruba tempo alla scuola ed ai bisogni educativi dei bambini. L'infusione effettuata dai genitori a casa pertanto la cosa migliore per tutta la famiglia.

La crescita e lo sviluppo sono altri aspetti importanti dell'infanzia. I bambini hanno di solito una forma piùùaggressiva della malattia e la terapia enzimatica sostitutiva deve tener presente questo fatto.

I bambini devono spesso intraprendere lunghi viaggi e pertanto ci dovrebbero essere almeno due centri pediatrici specializzati sulla malattia di Gaucher (in Inghilterra).

Convegno Pediatrico 1996

Verso la fine del 1996 si tenuto un convegno di pediatria sulla malattia di Gaucher. Furono compilati questionari su 25 bambini. Di questi, quindici erano affetti dal Tipo 1, otto avevano il Tipo 3 e due erano "sconosciuti". Furono trattati i seguenti punti

Presentazione
Dei 25 bambini 21 avevano un ingrossamento della milza e del fegato, 13 erano costretti a letto o paraliizzati, 10 soffrivano di crisi ossee, 6 presentavano fratture, 5 avevano frequenti ematomi, ed uno era fratello di un paziente in trattamento.

"La valutazione iniziale per un bambino non molto diversa da quello per un adulto", ha spiegato il Dr. Vellodi. La valutazione clinica consiste nell'esaminare il bambino dal punto di vista dello sviluppo e della crescita, nel misurare il volume della milza e del fegato ed i movimenti oculari. Gli esami di laboratorio comprendono le analisi del sangue e altre analisi specifiche. L'esame radiologico include sia le radiografie a raggi X che altre tecniche di immagine.

Non tutte le tecniche di immagine sono adatte ai bambini. Le radiografie a raggi X e la risonanza magnetica vengono largamente impiegate. Tecniche di immagine che si utilizzano in medicina nucleare potrebbero non essere adatte ai bambini.

La TAC non consigliabile a causa dei rischi di radiazione sebbene il 12% dei bambini studiati fosse stato sottoposto a quest'esame. Il 25% dei bambini avevano effettuato la densimetria ossea.

E' importante che tutti i bambini inizino precocemente la terapia enzimatica sostitutiva per ottenere il massimo della densit ossea in modo da evitare la possibilit di fratture e consentire una crescita normale.

La maggioranza dei 25 bambini presi in esame (65%) effettuava la terapia enzimatica sostitutiva con un dosaggio di 60 unit per chilogrammo di peso corporeo ogni due settimane, mentre il rimanente 35% effettuava diversi tipi di dosaggio e di frequenza di infusione. Non c' attualmente un'opinione unanime su quale sia il miglior regime o protocollo da seguire ma si spera di raggiungere presto un'intesa. E' importante anche tenere in considerazione i desideri dei bambini e la paura per gli aghi, non solo della loro risposta alla terapia.

La qualit della vita altrettanto importante per i bambini come lo per gli adulti sebbene sia più difficile da stabilire. E' necessario creare un protocollo universale adatto ai bambini. Abbiamo bisogno di una corretta raccolta dei dati e delle analisi possibilmente centralizzati in pochi centri selezionati.

Le forme neurologiche
Dei 25 bambini presi in esame, otto erano affetti da malattia di Gaucher di Tipo 3. E' un numero piuttosto significativo. Come facciamo a classificare la forma neurologica della malattia di Gaucher? Effettuiamo analisi enzimatiche per diagnosticare la malattia di Gaucher e cerchiamo la presenza di sintomi neurologici. Accertiamo inoltre che non vi siano altre patologie oltre la malattia di Gaucher.

Il Tipo 2 presenta una malattia neurologica acuta mentre il Tipo 3 la forma cronica, sub acuta. Nn queste forme c' un'attivit enzimatica bassa ed un aumento del glucocerebroside, il tessuto grasso che si accumula nei vari organi.

Escluso il cervello, la maggior parte di glucocerebroside ha origine dalla distruzione delle cellule del sangue. Nel cervello esiste un altro tipo di tessuto grasso chiamato gaglioside.

I bambini con una patologia neurologica non hanno abbastanza enzima per far fronte a questo accumulo. Ci sono anche livelli chimici elevati di cerebrosina, elemento che viene studiato attualmente insieme alla citochinina che un mediatore infiammatorio.

Man mano che la malattia progredisce, il numero delle cellule di Gaucher aumenta e questi cambiamenti sono più gravi nel Tipo 2. Alcuni studiosi hanno scoperto che ci sono alcune differenze strutturali fra il Tipo 2 ed il Tipo 3 ma non siamo sicuri del loro significato.

Sebbene ci sia qualche correlazione nei pazienti fra il genotipo (la mutazione genetica) ed il fenotipo (il corso della malattia), rimangono notevoli differenze tra i sintomi, anche nella stessa famiglia.

Comunque se il genotipo di un paziente il N370S più un altro, questo indicha che si tratta della malattia di Tipo 1 senza sintomi neurologici. Se le mutazioni sono L444P/L444P, la malattia grave e tender ad essere neurologica ( ma non in tutti i casi).

La malattia di Gaucher di Tipo 2
L'inizio di questa forma letale della malattia si ha nei primi mesi di vita. Si manifesta uno strabismo con dischiusura a pugno della mani. C' una retroflessione del collo ed una precoce perdita delle capacit motorie. La morte sopraggiunge entro il primo-secondo anno di vita e c' un ingrossamento di milza e di fegato.

Il trattamento per il Tipo 2 unicamente di supporto. Non ritengo necessario somministrare la terapia enzimatica sostitutiva o qualunque altro trattamento specifico.

La malattia di Gaucher di Tipo 2
Esistono quattro sub-divisioni della malattia di Gaucher di Tipo 3 A, B, C e la forma Norbottiana.

Il Tipo 3A Compare nei bambini e nei giovani adulti. Essi tendono a soffrire di attacchi epilettici, paralisi dello sguardo (movimento anormale dell'occhio), atassia (perdita d'equilibrio) e spasticit (rigidit), con una regressione dello sviluppo mentale.

Il Tipo 3B L'inizio avviene nella seconda infanzia ed i bambini soffrono di una malattia sistemica aggressiva (per esempio ingrossamento di milza e fegato). Soffrono anche di paralisi dello sguardo e deterioramento cognitivo (hanno difficolt di comprensione e apprendimento).

Il Tipo 3C Questa forma della malattia stata recentemente riscontrata nei pazienti arabi. Soffrono di movimenti oculari anormali ma non ci sono altri coinvolgimenti neurologici. Hanno anche una calcificazione della valvola cardiaca e la mutazione genetica ben definita (D409H).

La variante Norbottiana I pazienti colpiti da questa forma di Tipo 3 provengono da una regione particolare della Svezia. Possiedono una singola mutazione genetica, la L444P che ha avuto origine da una sola famiglia diverse generazioni fa. C' comunque una variazione interfamiliare, con alcuni membri della stessa famiglia affetti dalla malattia di Tipo 1 senza sintomi neurologici. I sintomi neurologici in questa forma di malattia di Gaucher di Tipo 3 sono atassia, spasticit, paralisi dello sguardo e attacchi epilettici con anormalit nell'EEG. La situazione tende a peggiorare dopo una splenectomia.

Patologia polmonare
La malattia polmonare non risponde bene alla terapia enzimatica sostitutiva. L'enzima ACE (angiotension converting enzyme) serve a valutare l'interessamento, la gravit della malattia polmonare. Un paziente in terapia con il Ceredase per 7 mesi ad un dosaggio di 60 unit pro chilogrammo ogni 15 giorni, non aveva mostrato alcun miglioramento della malattia polmonare e nessun cambiamento del livello dell'ACE. Ma quando si aumtentÅ il dosaggio portandolo a 100 unit pro kg. ogni 15 giorni, i livelli dell'ACE si ridussero drasticamente e si ebbe un miglioramento della malattia polmonare.

Movimenti oculari
Tutti i pazienti di Tipo 3 mostrano movimenti oculari anormali. Questo un primo indizio diagnostico e puÅ essere rilevato mediante tecniche specialistiche non invasive.

Il Dr. Vellodi ha dimostrato attraverso delle diapositive come una tenda veniva ruotata attorno ad un bambino seduto in grembo alla madre e quindi fermo. Gli occhi del bambino seguivano lentamente il disegno della tenda per quanto poteva mentre questa si spostava. In un bambino normale gli occhi tornano rapidamente indietro per seguire il disegno, con un movimento a semi-cerchio. Nei bambini di Tipo 3 invece, gli occhi non sono in grado di effettuare questo movimento veloce.

Il Dr. Vellodi ha spiegato che questo puÅ essere l'unico segno di una malattia neurologica e che puÅ darsi che altri segni non si manifesti mai in futuro. Per questo del parere che tutti i bambini dovrebbero essere controllati per verificare la presenza di questo sintomo. Degli 8 bambini di Tipo 3 diagnosticati, solo uno era sospettato clinicamente di esserlo; ma sei di loro avevano movimenti oculari anormali come unico sintomo.

Neuropsicologia
Abbiamo un test avanzato che dimostra che il modo in cui un paziente risponde a certe domande correlato ad una malattia cerebrale. Una modalit fondamentale sembra essere emergente. Il Dr. Vellodi ha anche parlato di un'analisi dell'udito che puÅ essere di aiuto nella diagnosi della malattia.

Trattamento della malattia di Tipo 3
Il Dr. Vellodi ha descritto tre modalit di trattamento che sono stati usati nel trattamento della malattia di Tipo 3.

Splenectomia Se necessario, tutta o una parte della milza dovr essere asportata. Il rischio di una splenectomia totale che il paziente sviluppi una gravissima infezione e che la malattia neurologica e ossea possano progredire più rapidamente. Nei bambini preferisco una splenectomia parziale, ma un intervento molto più rischioso. Tutti i pazienti splenectomizzati dovrebbero fare il vaccino Pneu-movax e prendere come misure profilattiche (preventive) antibiotici per tutta la vita.

Trapianto di midollo osseo Questo procedimento efficace ma rischioso. Comunque sembra in grado di arrestare la progressione neurologica. Alcuni dati indicano che dopo un trapianto di midollo osseo i movimenti oculari anormali cessano.

Terapia enzimatica sostitutiva Sono necessari dosaggi molto alti nei pazienti di Tipo 3. In Svezia i pazienti iniziano tutti con un dosaggio di 100 unit/kg/peso corporeo ogni 15 giorni. Noi, in Inghilterra, iniziamo con 60 unit/kg/peso corporeo ogni 15 giorni. Nessuno sa quale sia il dosaggio ottimale ma il dosaggio non va ridotto. Non sappiamo se questo pui essere di aiuto per i sintomi neurologici, ma molto efficace nel trattamento della milza, del fegato e delle ossa.

In conclusione, il Dr. Vellodi sostiene


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Associazione Italiana Gaucher

Source: Gauchers News June 1997
© Copyright Gauchers Association 1997